肿瘤微环境中肿瘤细胞与免疫细胞的营养摄取军备竞赛

撰文 | 十一月

责编 | Qi

癌症细胞通过瓦伯格效应（Warburg metabolism）摄取和消耗葡萄糖【1】。肿瘤浸润的免疫细胞也依赖葡萄糖，而在肿瘤微环境（Tumour microenvironment，TME）中受损的免疫细胞代谢有助于肿瘤细胞的逃逸【2, 3】。但是一直以来，在肿瘤微环境中免疫细胞的代谢是因为细胞内在程序调控还是因为与癌细胞在有限的营养物质中竞争失败而发生受损和功能性失效的还不得而知。

2021年4月7日，来自美国范德堡大学医学中心的W. Kimryn Rathmell研究组与Jeffrey C. Rathmell研究组合作在Nature上发表题为Cell-programmed nutrient partitioning in the tumour microenvironment的文章，揭开了肿瘤微环境中细胞程序化营养分配的具体机制。

癌症的代谢生物学发现在肿瘤细胞在氧气存在的情况下消耗葡萄糖产生乳酸。有氧糖酵解广泛存在于快速增殖的细胞中比如活化的免疫细胞，用以支持生物合成的需求【1】。体内碳标记的研究证实，葡萄糖支持转化细胞和T细胞的合成代谢。另外，谷氨酰胺代谢过程提供燃料并抑制葡萄糖依赖的分化和巨噬细胞和T细胞的功能【4】。但是这些代谢途径在肿瘤微环境的免疫细胞中被破坏，从而阻止抗肿瘤免疫过程。在肿瘤微环境中，葡萄糖的摄取可以通过FDG（18F-fluorodeoxyglucose）的正电子放射断层造影技术对肿瘤细胞以及治疗的响应进行监测。

为了对肿瘤微环境中免疫细胞失调的具体机制进行研究，作者们首先对其中不同细胞亚群对葡萄糖和谷氨酰胺的摄取进行检测。作者们分别对人类肾癌细胞以及小鼠的皮下MC38肿瘤的软组织间质液中的营养物质进行测量，发现葡萄糖、谷氨酰胺和乳酸在肿瘤微环境中检测到的浓度与匹配的健康肾组织或血浆中相似。但是正常细胞与肿瘤细胞之间对于葡萄糖以及谷氨酰胺的摄取存在明显的差别。作者们通过CD45+标记物将肿瘤微环境中的细胞主要分为CD45-的肿瘤细胞和CD45+的免疫细胞，发现免疫细胞对于葡萄糖的消耗更多。作者们想知道造成此种差别的机制是什么。通过免疫组化以及FDG放射实验作者们确认了CD45+免疫细胞的空间分布并没有什么显著差异。因此，该结果说明营养物质的摄取差异并不是由免疫细胞在肿瘤微环境中存在特异性的空间分布所造成。

通过进一步地对CD45+的免疫细胞进行分类，作者们在其中分离得到了CD11B+标记的髓系细胞（Myeloid cells）。与其他的CD45+的细胞相比，骨髓细胞摄取的葡萄糖最多。而且在B细胞和T细胞缺陷的小鼠中CD11B+标记的骨髓细胞仍然表现出很高的葡萄糖摄取能力，说明骨髓细胞葡萄糖高摄取能力并不依赖于适应性免疫。

先前的研究表明，哺乳动物中mTORC1支持机体的合成代谢和营养吸收【5】。与人类透明细胞肾细胞癌和小鼠MC38和CT26肿瘤中的其他肿瘤细胞亚群相比，mTORC1通路在肿瘤骨髓细胞中具有更高水平的磷酸化核糖体蛋白（phosphorylated ribosomal protein S6，pS6）活性。因此，作者们想知道mTORC1信号通路是否参与到了肿瘤微环境葡萄糖的摄取。因此，作者们对小鼠MC38肿瘤进行了雷帕霉素的处理，随后对其中的肿瘤细胞亚群摄取营养物质的能力进行检测。作者们发现雷帕霉素处理会造成pS6水平、T细胞的浸润性等特征的明显降低。因此，mTORC1信号通路的确参与到肿瘤微环境中的代谢之中。

前文曾经提到，肿瘤微环境中的细胞对于谷氨酰胺的摄取也与正常组织之间存在显著地差异。另外，也有研究表明肿瘤微环境中谷氨酰胺的代谢促进肿瘤细胞的生长同时损害免疫细胞的抗肿瘤活性【4】。MYCN以及ATF4会驱动细胞谷氨酰胺的摄取【6】，作者们发现在MC38肿瘤细胞中Mycn以及Atf4的确表达量显著升高。为了进一步肿瘤微环境中细胞对谷氨酰胺以及葡萄糖摄取之间的关系进行评估，作者们对肿瘤的小鼠模型进行谷氨酰胺运输小分子抑制剂V9302的处理。在V9302处理后作者们发现，细胞中谷氨酰胺的摄取显著下降，但是肿瘤微环境中所有肿瘤细胞摄取葡萄糖能力都显著升高。因此，谷氨酰胺的摄取和代谢能积极抑制葡萄糖的代谢；当谷氨酰胺受到限制时，肿瘤浸润细胞能进入并显著增加葡萄糖的摄取。因此，不同肿瘤细胞亚群的细胞内在程序决定了肿瘤微环境对葡萄糖和谷氨酰胺的摄取。

总的来说，该工作揭示出肿瘤微环境不同细胞亚群对于葡萄糖和谷氨酰胺摄取存在显著地不同。其中骨髓细胞中对于肿瘤内的葡萄糖的吸收能力最高，而癌细胞对于谷氨酰胺的摄取最高，这种独特的营养分配方式主要是通过mTORC1信号通路以及与葡萄糖和谷氨酰胺代谢相关的基因表达进行调节的。因此，细胞内在程序分别驱动免疫细胞和癌细胞优先获得葡萄糖和谷氨酰胺，这一营养选择性分配的机制可以用于癌症治疗策略的开发以及肿瘤进展的检测。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41586-021-03442-1

参考文献

1. Vander Heiden, M. G. & DeBerardinis, R. J. Understanding the Intersections between Metabolism and Cancer Biology. Cell 168, 657-669, doi:10.1016/j.cell.2016.12.039 (2017).

2. Ho, P. C. et al. Phosphoenolpyruvate Is a Metabolic Checkpoint of Anti-tumor T Cell Responses. Cell 162, 1217-1228, doi:10.1016/j.cell.2015.08.012 (2015).

3. Chang, C. H. et al. Metabolic Competition in the Tumor Microenvironment Is a Driver of Cancer Progression. Cell 162, 1229-1241, doi:10.1016/j.cell.2015.08.016 (2015).

4. Leone, R. D. et al. Glutamine blockade induces divergent metabolic programs to overcome tumor immune evasion. Science (New York, N.Y.) 366, 1013-1021, doi:10.1126/science.aav2588 (2019).

5. Saxton, R. A. & Sabatini, D. M. mTOR Signaling in Growth, Metabolism, and Disease. Cell 168, 960-976, doi:10.1016/j.cell.2017.02.004 (2017).

6. Yoshida, G. J. Beyond the Warburg Effect: N-Myc Contributes to Metabolic Reprogramming in Cancer Cells. Frontiers in oncology 10, 791, doi:10.3389/fonc.2020.00791 (2020).