新思路！施扬等人发现同时抑制LSD1和TGF-β可改善难治性癌症

介导T细胞功能障碍的免疫抑制受体PD-1的阻断，已导致多种癌症中前所未有的长期应答。但是，大型临床试验的结果清楚地表明，针对PD-1的免疫检查点封锁（ICB）治疗在大多数癌症患者中并未有效。表观遗传调节剂是与免疫检查点抑制剂联合用于癌症治疗的一类有前途的靶标，但是表观遗传调节剂对肿瘤免疫治疗的广泛影响的仍有待充分探索。

近期，哈佛医学院施扬及浙江大学生万强共同通讯在Cancer Discovery（IF=29.50） 在线发表题为”Simultaneous Inhibition of LSD1 and TGF-β Enables Eradication of Poorly Immunogenic Tumors with anti-PD-1 Treatment“的研究论文，该研究显示消融肿瘤细胞中的组蛋白去甲基化酶LSD1会诱导TGF-β表达，这通过抑制肿瘤内CD8 + T细胞的细胞毒性对T细胞免疫产生抑制作用，从而减弱LSD1消融诱导的T细胞浸润的抗肿瘤作用 。

重要的是，同时消耗LSD1和TGF-β并结合PD-1阻断剂会显著增加CD8 + T细胞的浸润和细胞毒性，从而消除免疫原性较差的肿瘤，并长期保护肿瘤免受再次攻击。因此，将LSD1抑制与TGF-β和PD-1的阻断相结合可能代表了治疗某些难治性肿瘤的有前途的三联疗法。

介导T细胞功能障碍的免疫抑制受体PD-1的阻断，已导致多种癌症中前所未有的长期应答。但是，大型临床试验的结果清楚地表明，针对PD-1的免疫检查点封锁（ICB）治疗在大多数癌症患者中并未有效。因此，在寻找用于克服肿瘤对抗PD-1疗法的抗性的联合疗法的潜在靶标方面，人们的兴趣和努力日益增加。遗传改变常发生在癌症中，其中一些已显示抑制肿瘤的免疫原性，并对PD-1阻断反应迟钝。

除遗传改变外，表观遗传错误调节是癌症的另一个常见特征，已成为肿瘤对T细胞免疫和抗PD-1治疗反应的关键调节剂。例如，MHC-1在功能上可能受到催化组蛋白H3赖氨酸27（H3K27）三甲基化的Polycomb Repressive Complex 2（PRC2）介导的转录沉默的影响，从而削弱了CD8 + T细胞对肿瘤细胞的识别能力。因此，据报道，抑制PRC2可在MHC-1低的肿瘤模型中恢复抗肿瘤免疫力。

最近的研究还确定了DNMT（DNA甲基转移酶），LSD1（H3K4me1 / 2去甲基酶）和EZH2（H3K27甲基转移酶）可以抑制肿瘤对PD-1的反应，它们的单独抑制作用可以引起肿瘤细胞内在的先天性免疫激活，并伴有T细胞浸润增加，并使肿瘤对抗PD-1治疗敏感。总之，这些研究指出了一种有前途的治疗方法，该方法使用表观遗传学的药物来使难治性肿瘤对PD-1的治疗敏感。

如果表观遗传调节剂广泛地参与转录程序的控制，当它们与抗PD1结合用于肿瘤细胞以引起免疫刺激作用时，肿瘤细胞衍生的免疫调节细胞因子，配体或代谢物也可能会发生改变，会产生相反的效果并限制组合效果。例如，除多种类型的生产者（如基质细胞）外，肿瘤细胞还分泌出对免疫监视产生有效抑制作用的TGF-β，从而可以逃避免疫监视。

在多种免疫抑制机制中，已知肿瘤微环境（TME）中的TGF-β抑制CD8 + T细胞的细胞毒性，阻断T细胞浸润并促进Treg生成。在某些癌症中，TGF-β途径在表观遗传上是沉默的，因此，当将表观遗传调节剂与抗PD-1结合用于治疗此类癌症时，TGF-β途径可能会重新激活。因此，可能有必要仔细研究靶向表观遗传调控因子的混杂效应，以开发有效的联合疗法。

最近的研究已将LSD1鉴定为对宿主免疫力和PD-1阻断的肿瘤反应的抑制剂，其抑制作用极大地使难治性小鼠B16 / F10黑色素瘤对PD-1疗法产生了敏感性。但是，与靶向表观遗传调节剂和ICB的其他组合类似，这种组合并不能完全根除已建立的肿瘤。

该研究显示消融肿瘤细胞中的组蛋白去甲基化酶LSD1会诱导TGF-β表达，这通过抑制肿瘤内CD8 + T细胞的细胞毒性对T细胞免疫产生抑制作用，从而减弱LSD1消融诱导的T细胞浸润的抗肿瘤作用 。

重要的是，同时消耗LSD1和TGF-β并结合PD-1阻断剂会显著增加CD8 + T细胞的浸润和细胞毒性，从而消除免疫原性较差的肿瘤，并长期保护肿瘤免受再次攻击。 因此，将LSD1抑制与TGF-β和PD-1的阻断相结合可能代表了治疗某些难治性肿瘤的有前途的三联疗法。

参考消息：

https://cancerdiscovery.aacrjournals.org/content/early/2021/03/08/2159-8290.CD-20-0017