DNA损伤修复是细胞维持正常功能的关键机制。然而，对于人体内寿命最长的神经元（神经细胞）来说，由于缺乏DNA复制的能力，使得它们只能依靠有限的DNA修复机制来维持基因组的完整性。本已经有限的修复机制还会随着年龄的增长而衰退，这就解释了为什么人在衰老时会患上与年龄相关的神经退行性疾病，如：老年痴呆症和帕金森症等。但在此过程中，基因组的不稳定性是如何产生的，以及神经元和其他长寿细胞会进化出什么策略来保护它们的基因组稳定性科学家们对此还知之甚少。
北京时间4月2日，发表在《Science》上的一项最新研究中，来自美国Salk生物研究所领导的研究团队发现，神经元会将有限的修复机制用在“刀刃”上，重点修复与衰老和疾病相关的“热点”区域，而这些基因组位点也始终处于修复工作的最前端，因为它们在神经功能中发挥着关键作用。该研究结果为衰老和神经退行性病变的遗传结构提供了重要见解，并为开发阿尔茨海默症、帕金森症和其他与年龄相关疾病的疗法开辟了新的途径。
研究通讯作者、Salk生物研究所所长Rusty Gage教授说：“这项研究首次表明，当涉及到修复时，神经元会优先考虑基因组的某些关键部分。这些发现改变了我们对许多与年龄有关的神经系统疾病的看法，并有可能探索将DNA修复作为一种新的治疗方法。”
为了理解神经元在衰老过程中如何保持基因组的稳定性，研究人员开发了一种在人类胚胎干细胞诱导的神经元基因组中定位DNA修复的方法，他们称之为“Repair-seq”。他们从干细胞中制造出神经元，并加入合成核苷类似物。这些人造核苷可以通过DNA测序和成像被发现，以显示出神经元使用它们修复被正常细胞过程损坏的DNA的位点。
研究人员对神经元如此专注于保护基因组的关键部分感到惊讶。研究共同通讯作者、遗传学实验室博士后研究员Dylan Reid说：“这真的是难以置信！我们看到的是的非常清晰的修复区域。这些‘热点’上的蛋白质与神经退行性疾病有关，也与衰老有关。”
研究人员总共发现了大约65000个“热点”，覆盖了大约2%的神经元基因组。然后，他们用蛋白质组学的方法检测在热点上发现的蛋白质，并确定这些热点富含组蛋白H2A亚型和RNA结合蛋白等，都与人类基因组的进化保守，以及与衰老和神经系统疾病有关。这些发现为理解基因组的完整性提供了基础。
此外，当细胞被DNA损伤剂处理时，这些热点中的许多也都相当稳定，而最稳定的热点与化学标记（甲基化）附着的位点密切相关，这些热点也最能预测神经元年龄。
过去的研究主要集中在识别DNA的受损部分，但这项研究首次转向寻找基因组的哪些区域在被重点修复。
Reid说：“我们把寻找损伤的模式转变为寻找修复点，这就是为什么我们找到了这些热点。这是一种新的生物学机制，它可能最终改变我们对神经系统的理解。我们对这一点了解得越多，就越能找到解决与年龄相关疾病的疗法。”
研究人员称，了解基因组中哪些区域容易受到损伤对他们来说是一个非常有意义的课题。Repair-seq将是这一课题可以用到的强大研究工具。他们表示，将继续探索更多的新方法来研究基因组的完整性，尤其是在衰老和疾病方面。
论文链接：
https://science.sciencemag.org/content/372/6537/91
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