张石群等发现非肽能神经元对皮肤免疫细胞稳态的重要调控作用

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皮肤是人类抵御外界环境刺激和病原微生物的第一道物理屏障，同时也是被感觉神经所密集覆盖的重要免疫器官。在接触病原微生物或外界有害刺激时，皮肤中的先天性和适应性免疫系统会通过分泌细胞因子作出免疫应答，以募集免疫效应细胞并促进局部炎症反应。近些年来的研究发现表达TRPV1的神经纤维末端会通过感受外界有害刺激从而导致疼痛感，并通过释放神经肽来调节皮肤的免疫功能【1】。同时还发现此类神经末梢可以直接被细菌、真菌等病原体的分泌物激活，对抵抗皮肤的局部感染起到重要作用【2,3】。目前对另一类非肽能神经元，即不释放常见神经肽的神经末梢，其与免疫细胞之间的关系尚未有报道。

2021年3月24日，匹兹堡大学医学院皮肤与免疫学系张石群博士所在的Daniel H. Kaplan教授团队在Cell在线发表题为Nonpeptidergic neurons suppress mast cells via glutamate to maintain skin homeostasis的研究论文。该研究聚焦于小鼠皮肤非肽能神经元对外周免疫细胞的功能影响，首次揭示了非肽能神经元在维持皮肤免疫稳态的作用机制。

该研究最初目的是探索表皮中的朗格汉斯细胞对外周免疫系统的抑制功能。在刺激性皮炎模型中，研究人员发现朗格汉斯细胞的长期缺失会导致更严重的皮炎反应，通过病理切片、RNAseq和多种转基因小鼠实验，意外得发现造成严重刺激性皮炎反应的主要来源是真皮中的肥大细胞。那表皮中的朗格汉斯细胞是怎么影响到真皮中的肥大细胞功能？研究人员通过一系列筛选发现表皮中的神经末梢会因为朗格汉斯细胞的长期缺失而减少, 进一步发现了受影响的主要亚型为表达MrgprD的非肽能神经纤维末梢。

为了更好的研究MrgprD神经纤维的功能，研究人员构建了MrgprD神经敲除小鼠，并发现了与朗格汉斯细胞缺失小鼠类似的表型，包括由肥大细胞介导的刺激性皮炎反应、接触性过敏反应以及对金黄色葡萄球菌感染的保护等。相反，若是利用小分子激动剂激活MrgprD神经元，则发现肥大细胞被抑制后引起的相反作用。为了进一步验证这三者之间的关联，研究人员通过大量的RNAseq及比对，发现了一组与肥大细胞激活相关的重要基因在朗格汉斯细胞缺失和MrgprD神经敲除皮肤中表达上调，而在激动剂激活MrgprD神经元的皮肤中表达降低。

最后研究人员探索了MrgprD神经元对肥大细胞的调控机制，发现MrgprD神经末梢可释放神经递质谷氨酸，作用于肥大细胞上的谷氨酸受体，从而参与调控与肥大细胞激活相关的一系列重要基因。

本文由匹兹堡大学Daniel H. Kaplan 教授指导完成，研究工作主要由张石群博士完成，Tara N. Edwards和Virendra K. Chaudhri分别在神经生物学和生物信息学方面作出重要贡献。张石群博士于2016年取得同济大学医学院博士学位，同年进入匹兹堡大学医学院皮肤与免疫学系进行博士后研究工作。

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原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.03.002

参考文献

1.Baral, P., S. Udit, and I.M. Chiu, Pain and immunity: implications for host defence.Nat Rev Immunol, 2019. 19(7): p. 433-447.

2.Kashem, S.W., et al., Nociceptive Sensory Fibers Drive Interleukin-23 Production from CD301b+ Dermal Dendritic Cells and Drive Protective Cutaneous Immunity.Immunity, 2015. 43(3): p. 515-26.

3.Pinho-Ribeiro, F.A., et al., Blocking Neuronal Signaling to Immune Cells Treats Streptococcal Invasive Infection. Cell, 2018. 173(5): p. 1083-1097 e22.