张志愿院士、杨驰教授团队《Science》子刊：构建症响应性可注射水凝胶，通过“抗炎-促血管”双重作用，有效改善心梗后心脏功能

　　近日，国际学术期刊《Science Advances》以Research Article的形式在线发表了上海交通大学医学院附属第九人民医院张志愿、杨驰课题组的研究工作“Injectable hydrogel with MSNs/microRNA-21-5p delivery enables both immunomodification and enhanced angiogenesis for myocardial infarction therapy in pigs”。该研究首次探讨了“抗炎-促血管”联合治疗策略在治疗心肌梗死领域的应用。通过构建炎症响应性可注射水凝胶系统， 响应性递送介孔二氧化硅纳米粒子MSN重塑巨噬细胞功能并调节炎症微环境，再者，MSN向内皮细胞递送小分子核酸（microRNA-21）促进了微血管形成。在猪心肌梗死模型中，通过“抗炎-促血管”双重作用促进了炎症环境下缺血心肌的恢复，有效的改善了心梗发生后的心脏功能。该研究创新性的提出“抗炎-促再生”的联合治疗策略，为炎性组织损伤修复提供了新的治疗方案。

　　示意图：炎性损伤区域响应性释放MSN与microRNA-21分子，通过“抗炎-促血管”双效作用，改善梗死后心脏功能。

　　组织损伤后出现炎症反应不可避免。越来越多的证据显示炎症反应在组织损伤后稳态的重建中至关重要，并且特异性的炎性细胞亚群及其分泌的细胞因子相互作用形成的网络直接影响细胞的增殖，进而影响组织修复。近年来发现损伤后过度的炎症反应会延迟组织修复，而在创伤微环境作用下形成的瘢痕会加重炎症反应。调控损伤区域的炎症微环境对于组织损伤修复这一过程非常重要。因此，我们认为“抗炎-促再生”的联合治疗方法有望成为治疗炎性组织损伤的新策略，能够更加有效的促进炎性组织损伤的修复，然而，目前尚未建立成熟的方法实现这一目标。

　　心肌梗塞（MI）仍然是世界范围内最主要的死亡原因之一。大量实验已经证实， 心肌梗死后强烈的炎症反应是造成心肌组织继发性损伤的因素之一，导致MI后5年死亡率超过50％。因此 ，调节巨噬细胞的极化功能、抑制心肌梗死后的炎症反应可作为一种新的治疗策略减轻心肌梗死后心脏损伤，保护心肌组织。 然而免疫治疗方案仅仅能够通过降低炎症反应而遏制正在发生的心肌损伤，并不能修复已经发生的心肌损伤。 如何挽救心梗早期损伤的心肌细胞，减少心肌细胞死亡， 促进缺血区域的血管再生是心梗后心肌修复的关键。因此，我们认为“抗炎-促血管”的联合治疗方法有望成为治疗心肌梗死的新策略，更加有效的减少梗死后的心肌损伤，改善梗死后的心脏功能。

　　图片显示：环境响应性可注射水凝胶Gel@MSN/miR-21-5p，能够靶向性的递送MSNs与microRNA至损伤区域，对正常区域没有影响。

　　目前，已证实 microRNA 在血管生成和心血管疾病中均具有重要作用。越来越多的研究报道，心血管的发生、形成、成熟以及心血管疾病都受到一系列microRNA的调控，提示心血管的修复与microRNA可能具有紧密的联系。在诸多的microRNAs中，以microRNA-21的研究居多，其靶基因也已逐步被证实。高通量筛选研究发现microRNA-21在血管内皮细胞中高水平表达。系列报道发现microRNA-21能够靶向作用于多个抗血管形成基因，从而促进血管化进程。然而，裸microRNA-21分子自几乎没有穿透细胞膜的能力。 因此，利用载体保护microRNA并将其传递到细胞中对于microRNA治疗的功效具有重要的意义。

　　图片显示：小型猪心肌梗死模型上，Gel@MSN/miR-21-5p 能有效的促进心肌梗死区域局部微血管的再生。

　　该研究利用介孔二氧化硅纳米颗粒（MSNs）作为microRNA-21的递送载体，将载有microRNA-21-5p的介孔二氧化硅纳米颗粒MSN封装进可注射水凝胶,构建了一种递送 microRNA-21-5的控释系统Gel@MSN/miR-21-5p。该系统能够在局部炎症微环境中成功实现MSN/microRNA-21-5p复合体的按需控释递送。心肌梗死猪的实验证明，MSN通过抑制梗死心肌内M1巨噬细胞的极化显著抑制了炎症反应，再者，MSN向内皮细胞递送microRNA-21-5p明显促进了局部新血管的形成，挽救了缺血损伤的心肌细胞。通过“抗炎-促血管”双重作用促进了炎症环境下缺血心肌的恢复，有效的改善了心梗发生后的心脏功能。该研究创新性的提出“抗炎-促再生”的联合治疗策略，以心肌梗死模型展开，建立了针对炎症性组织损伤修复的新方案，可以进一步扩展应用于口腔颌面部再生医学与肿瘤的领域，为正在筹建的口腔与全身重大慢病(科技)部市共建国家重点实验室起到了积极的推动作用。

　　这项研究是张志愿院士、杨驰教授团队通力协作完成的。课题组李岩博士后为本文的第一作者。受实验室建设初期实验条件限制，课题组用了近两年的时间建立并逐步积累实验所需基本条件，之后李岩博士后在课题组的支持下，经过长时间的探索与验证，最终利用“抗炎-促再生”的联合治疗策略，有效的改善了心梗后心脏功能。

　　文章的通讯作者杨驰教授是上海交通大学口腔医学院副院长，交大医学院附属第九人民医院口腔外科主任，国家口腔疾病临床医学研究中心常务副主任。文章的共同通讯作者张志愿院士是上海交通大学光启讲席教授，国家口腔疾病临床医学研究中心主任、国家级重点学科—口腔颌面外科学科带头人。

　　该研究还得到邹多宏教授、陈鑫研究员、靳荣华博士、张英梅教授、党明博士、曹浩医生、董云医生、J. Justin Gooding 教授、刘世宇副教授、蔡卜磊副教授等在内的多方合作与鼎力支持。课题组的多位研究生包括陈露和白果为本研究做出了贡献。

　　论文链接：

　　https://advances.sciencemag.org/content/7/9/eabd6740/tab-article-info

　　作者：上海交通大学口腔医学院学科科研办

　　供稿单位：上海交通大学医学院附属第九人民医院

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