【前言】
不可控性出血是导致战争和日常生活中外伤患者死亡的主要原因，快速止血材料的使用对于外伤大出血患者的紧急治疗十分必要。理想的止血材料应该同时满足止血快、成本低、易操作、便于存储，生物相容性良好等诸多要求。基于铝硅酸盐开发的无机止血剂，如QuikClot和Combat Gauze，由于能快速吸收血浆使红细胞和凝血因子集中，导致快速止血，成为美军战场的推荐使用产品。
硅藻土（一种硅藻生物的矿化外壳，DB）是一种具有微纳米层级多孔结构的天然无机微纳米生物材料，具有极高的孔隙率和比表面积，同时储量丰富、无毒性、生物相容性好，还具有稳定性高、可生物降解、便于携带和保存等诸多优点。近年来DB被广泛用于止血研究，发现DB的多孔结构可以浓缩凝血因子促进凝血反应发生，其表面的丰富硅醇基基团能够促进内源性凝血，加速止血进程。因此，成为理想的无机快速止血材料。但是，由于存在形成微血栓的潜在危险，我们急需开发有效的策略来避免DB进入毛细血管中。
壳聚糖是一种被广泛用于止血剂（如CeloxTM和Hemcon等产品）的天然多糖。壳聚糖的止血作用主要来自于其带正电荷分子链的与带负电荷的血细胞之间的强静电相互作用。
鉴于此，中国海洋大学海洋生命学院陈西广教课题组将壳聚糖和DB共混，并以多巴胺作为交联剂，通过“碱性沉淀-叔丁醇置换-冻干方法”技术联用，成功制备了孔径可控的壳聚糖/硅藻土复合气凝胶止血材料，该气凝胶表现出优越的快速止血性能。相关工作以“Chitosan/Diatom-Biosilica Aerogel withControlled Porous Structure for Rapid Hemostasis”为题发表在近日的《Adv. Healthcare Mater.》上。
【材料制备】
将壳聚糖、硅藻土（DB）和多巴胺（DA）的混合溶液滴加到碱性的NaOH溶液中时，壳聚糖发生凝胶化转变，形成球状的水凝胶，此时，多巴胺会发生氧化形成聚多巴胺，并且与壳聚糖的氨基集团反应，将壳聚糖分子进行交联。然后将水凝胶置于叔丁醇溶液中进行溶剂置换，利用叔丁醇的高凝固点和低表面张力，使凝胶中的水被完全置换，并且保持其三维网络结构不塌缩。最后经冷冻干燥，得到球状的壳聚糖/硅藻土多孔气凝胶（CDDs-TBA）。
图1CDDs-TBA的制备过程示意图。
【结构表征】
研究表明，该复合气凝胶具有层级多孔结构（纳米级至微米级），这是因为在冻干过程中，叔丁醇形成的冰晶没有破坏凝胶中的网络结构，保持了气凝胶中DBs的孔隙率。通过组分比例的调控，气凝胶基质内部的孔径尺度得到了有效调控，所得复合气凝胶具有极大的比表面积（74.441 m2 g−1）和极高的吸水率（316.83 ± 2.04%）。
图2CDDs-TBA的结构特征
【体外凝血测试】
通过测试凝血时间，表明CDDs-TBA的体外止血时间低于70 s，相比商用Celox产品具有快的止血效果。SEM观察表明红细胞、血小板粘附、聚集在CDDs-TBA表面。
图3CDDs-TBA和商用Celox产品的体外凝血效果对比。
【凝血机制】
根据以往研究推断，复合气凝胶的浓缩效应以及与血液之间的界面效应能够促进血小板的聚集、粘附和激活，通过激活内源性凝血途径引发凝血级联反应发生，表现出快速吸附、快速止血和防止二次出血功效。
图4CDDs-TBA促凝血机制示意图。
【生物相容性】
图5CDDs-TBA溶血率和细胞毒性验证结果
【活体止血功效】
随后，研究人员利用大鼠断尾模型和股动静脉离断模型对所得复合气凝胶止血材料和商用产品进行了对比研究，结果表明，复合气凝胶在止血时间和出血量指标方面显著优于同类商用止血产品，这些出众的结果使该壳聚糖/硅藻土复合气凝胶成为理想的快速止血材料。
图6CDDs-TBA和商用Celox产品的活体动物模型止血效果对比。
该工作中构建的多尺度层级多孔结构，不仅可以作为一种普适性方法，在提高多孔材料止血性能方面得到发挥重要作用，而且有望为其他有机-无机复合材料研究提供新思路。
参考文献：
JingLi Xiaojie Sun Kaichao Zhang Guoning Yang Yuzhi Mu Chang Su Jianhui Pang Tongtong Chen Xiguang Chen Chao Feng*, Chitosan/Diatom‐BiosilicaAerogel with Controlled Porous Structure for Rapid Hemostasis,Adv.Healthcare Mater. 2020, 9, 2000951.
https://www.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/adhm.202000951
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