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4亿中国人的患癌焦虑,千亿资本蓝海,癌症早筛是如何被撬动的?

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  3月6日,全国人大代表、山东省肿瘤医院院长于金明建议将肿瘤筛查纳入医保,提案在不同平台上传播并受到颇多点赞,留言纷纷称“这才是真心为老百姓着想”。

  半个多月前,医药圈被另一条癌症筛查的新闻刷屏了。大流行期间,除了疫苗进展和落地,这样的时刻并不多见。引起领域兴奋的,不是某款重磅新药获批,而是一家癌症早筛公司在港上市。

  这是诺辉健康在过去100天里收获的第二波关注。第一波是在去年11月,诺辉宣称其肠癌筛查产品“常卫清”拿到国家药监局的“中国癌症早筛第一证”,现在则是“中国癌症早筛第一股”。

  多年以来,癌症早筛这个号称“千亿”的蓝海市场,一直不乏“太过概念”的质疑之声,但在“第一证”和“第一股”的光环下,诺辉一时风头无二,国内早筛市场的前景似乎从来没有这么明朗过。

  原本因前几年的市场乱象,对投资中国癌症早筛企业持谨慎态度的投资人,也不得不承认,诺辉上市可能会带热该领域的投资。更乐观的声音认为,癌症早筛领域已从技术研发阶段发展至产品商业化阶段,相关企业步入了收获期。

  成熟的临床级产品真的已经出现了吗?如何实现商业化落地?普通人用上这些早筛产品还有几道坎?这是诺辉需要解答的问题,也是这一领域所有的投资人、临床医生和有筛查需求高危人群的共同疑问。

  2020年中国新发癌症病例457万例,死亡病例300万例,占全球癌症死亡总人数30%,这是世界卫生组织国际癌症研究机构(IARC)近日发布的2020年全球最新癌症负担数据。又据2019年国家癌症中心发布的全国癌症统计数据显示,中国每分钟有7.5人被确诊为癌症。

  中国已经成为了名副其实的“癌症大国”,其引发的相关癌症焦虑也与日俱增。


  △ 图片来自人民视觉

  鹍远基因创始人兼CEO张江立曾预测,癌症早筛是一个承载“4亿中国人的患癌焦虑,千亿资本的蓝海新市场”。

  在他看来,“中国现在每年新发肿瘤病人430万人,不考虑经济承受能力、可及性的问题,假设伴随诊断100%渗透率,430万人的患者基数就是伴随诊断公司发展的天花板。而430万肿瘤病人背后可以筛查的健康人群数量是4个亿,市场天花板能够到千亿元,布局癌症早筛的中国企业面临更大的市场机会。”

  而在这一市场中,一条黄金赛道已悄然浮现。

  “95%的常规体检都漏了肠道检查,1/9的人有肠道腺瘤,90%的肠癌由腺瘤发展而来。”在诺辉官网“常卫清”的宣传页,这三个数字并排放在一起,足够引起普通人的癌症焦虑。

  在中国,肠癌发病率正在逐年提高,在一些发达地区的大城市,近年来甚至成为发病率最高的癌种。

  此前,无论是西方国家还是中国,肠癌筛查的临床和卫生经济学价值已一再被验证。

  复旦大学附属肿瘤医院大肠外科主任、肠癌专家蔡三军教授告诉八点健闻,一个肿瘤要不要筛查,由很多因素决定: 第一发病率高低;其二筛查手段是不是简单合理;第三,检测的有效率如何;最后一点很重要,那就是查出来以后能不能改变发病率,生存率。而“肠癌的早诊早治是被证明可以降低发病率,降低死亡率,改善生存率的”。

  美国研究表明,1975年到2014年,美国大肠癌的发病率和死亡率明显降低,一级预防起了35%左右的作用,两级预防起了超过53%的作用,最佳的临床治疗则只起了11%左右的作用。二级预防,便是癌症筛查。

  和其他恶性肿瘤相比,如胰腺癌、肝癌,一发现就是晚期,肠癌大多是从一个腺癌发展,且病程进展长达数年,给了筛查一定的窗口期。

  在国内,肠癌的主要筛查手段有两种,但是各有缺陷。

  普及度高的的大便隐血检测(FIT)作为肠癌筛查虽然操作方便,无创、非侵入,价格便宜,但灵敏度有限,只有60%多。肠镜检查是“金标准”,准确率高,但具有侵入性创伤。普通肠镜检查前的“清肠”准备和检查过程都很痛苦,对病人体质要求较高,且不包括在常规体检项目中,导致筛查渗透率低。不少人听到“肠镜”就望而却步。

  “怕肠镜,常卫清一下”,正是诺辉为“常卫清”打出的广告语。

  内镜医生的短缺也让医院的服务量很难跟得上胃肠镜检查需求。在一些大医院,一个医生一上午要做三四十个胃镜,常常两三分钟就完成一个胃镜检查,肠镜检查的时间稍长,但是也多在10分钟之内。和欧美日至少三倍时间的细致探查差距甚远,加上早癌发现难度大,没有经过专门培训的医生便极有可能漏掉病灶。

  出国看病机构盛诺一家多次遇到类似的案例。他们曾帮助一位女士去日本体检,在肠镜检查中,日本医生发现该女士的肠道中有1毫米大小的可疑病灶。随后的活检结果证实:该病灶为原位癌阶段的类癌。更尴尬的事发生在后头,查出类癌后,该女士首先选择回国手术。但当她回到当地医院准备手术时,术前检查医生竟找不到病灶在哪。不得已,只能重新去日本接受了手术。

  在大便隐血检测和肠镜之外,一个无创的、高效的适合于中国高危人群的一个筛查手段,是临床和有筛查需求的普通公众的共同诉求。

  癌症早筛企业很早就从中看到了商机,诺辉更是声称瞄准了中国1.2亿肠癌高危人群。

  2014年,经过多年研发,美国癌症早筛公司Exact Sciences推出全球首个获得 FDA 批准的结直肠癌早筛产品Cologuard,通过多靶点粪便FIT-DNA联合检测技术筛查结直肠癌。Cologuard的成功经验使得国内对于肠癌早筛赛道的评估越来越明朗,加入该赛道的企业也越来越多,希望“复制”美国的发展路线。

  目前癌症早筛领域的两家主要公司,诺辉健康和康立明生物推出的“常卫清”和“长安心”,两者的技术和Cologuard在很大程度上一脉相承,其检测的几个基因位点的有效性已被国外市场验证,企业所需承担的风险也大大减小。

  结直肠癌,就这样成为了癌症早筛这个蓝海市场里的一条黄金赛道。

  这条黄金赛道上,虽然目前头部公司尚未产生,但在应用端,诺辉健康和康立明生物已站稳了第一梯队,两者分别于2018年和2020年拿到了国家药监局的医疗器械注册证。

  在对外宣传上,康立明生物宣传“长安心”是国内首个被批准用于结直肠癌辅助诊断的粪便DNA检测产品;诺辉健康则宣传“常卫清”拿到的是国内“癌症早筛第一证”。

  但国内最早获批的,却是博尔诚旗下的肠癌早诊产品Septin9,其宣称可以通过体外定性检测人外周血血浆中 Septin9基因甲基化,提高早期大肠癌的检出率,并于2015年获批上市。

  2015年是癌症早筛领域极具变革的一年。这一年,FDA批准的结直肠癌早筛产品Cologuard已经上市,正处于业绩爆发期。国内癌症早筛企业也如雨后春笋般冒出来。据不完全统计,当年有35家相关企业成立。

  将时间线拉长至,国内“癌症早筛”企业的注册时间集中在2014-2018年。截至2020年,全国共有近200家“癌症早筛”企业。2021年,中国癌症早筛的产业和资本热度已经全面升温。

  这些企业注册资本普遍较高,投融资额度大。2020年,有明确相关布局的16家中国企业得到了17笔融资,累积融资金额约为63亿人民币。其中,诺辉健康、康立明生物、鹍远基因等多家企业单笔融资额过亿,投资者名单包括了多家国际知名机构。

  17笔投资中,除了黄金赛道的肠癌早筛,肝癌、宫颈癌、肺癌也得到相当大的关注。

  如果分析哪些癌种能够得到资本市场的青睐,就不得不提国内肿瘤早筛的现状。目前,临床上癌症筛查主要依靠内镜、影像学检测(低剂量螺旋CT 等)、组织活检等传统检测手段,普遍存在一定的局限性,而且敏感度和特异性都不够理想。

  对企业来说,选择早筛癌种有很多限制条件:发病率足够高,大众对其有足够的认知度和重视程度;癌变发展周期足够长,有窗口期;有可行的筛查手段,同时有确诊的方法。如此,投入产出比才会更大。


  △ 2020年11月17日,南京某医院举办的“世界肺癌日”义诊科普活动。图片来自视觉中国。

  如果将癌症早筛的产业化路径概括为“底层技术开发-回顾性研究-前瞻性研究-商业化”四个阶段,虽然和结直肠癌领域不同,肝癌、肺癌、乳腺癌等领域尚无相对成熟的产品落地,但并不影响相关企业在这些领域进行底层技术开发,并布局临床研究。

  目前,癌症早筛的底层技术开发主要基于荧光定量PCR技术(qPCR)和高通量测序技术(NGS)。高临咨询(Third Bridge)高级调研经理吴曦告诉八点健闻,从上游技术来看,国内的第一梯队是华大系(华大基因和华大智造)和贝瑞基因,两家公司不仅仅做PCR技术,在二代测序方面,积累也非常深厚。

  “华大智造的测序仪,拥有自主知识产权,可以说,是除了常年位居全球基因测序公司榜首的Illumina之外,市场上少有的有独立技术平台的公司。但是他们的技术都偏上游端,如果说下游端做筛查,还需要时间。”

  贝瑞基因的PreCar 肝癌早筛项目已经于2018年启动全国多中心、前瞻性的万人队列肝癌早期预警标志物筛查项目。业内普遍看好,其早筛产品将于2020年底以LTD(中心实验室)模式落地,并成为业内标杆。

  相对诺辉和康立明,鹍远基因则被排到第二梯队,“目前在美国做相关的临床研究,虽然产品没有上,但公司的长期定位更加长远。”吴曦说。

  在癌症筛查的赛道里,因为前期研发投入很大,亏损仍然是相关企业的常态。

  资本的快速进入,虽然让一些公司获得了发展的机会,但是其逐利本质也让企业急于推出商业化产品,并快速落地赚钱。加之中国癌症早筛市场刚刚起步,相关监管措施并不完善,让早筛领域也乱象丛生。

  过去几年,市场上出现了不少只以单一生物标志物为靶标的癌症早筛产品,特异性及灵敏度普遍不达标,容易给消费者带来误导。

  以宫颈癌筛查用的HPV核酸检测为例,一度就有100多个产品。“许多产品是不合格的,只能说检测出病毒,但临床上没有应用价值。”中国医学科学院北京协和医学院群医学及公卫学院教授、宫颈癌防治专家乔友林告诉八点健闻,癌症筛查的目的,是判断相关检测指标能不能预示疾病,一定要以疾病作为判断检测正确与否的临床金标准。

  即使是病因学已经十分明确的宫颈癌:99%以上的宫颈癌都和HPV病毒感染有关,但HPV感染者不一定会得癌症,90%左右的感染者可以利用自身免疫力清除病毒,目前的认识能力还不能区分哪些感染者可以清除病毒。“HPV病毒的载量到了一定的阈值,和癌变产生关联,我们认为,超过这个阈值,才定为阳性。但是你要找到这个阈值是非常难的,要么就是敏感度太低了,要么就是特异度太低了。”乔友林解释。

  “没有好的技术手段,容易出现假阳性,导致过度诊断。”乔友林说,一旦过度诊断就会造成过度治疗,这是临床面临的一大问题。

  不仅如此,市场上充斥的不少癌症早筛产品只是消费级别的,普通人买回家就能自己检测,但检测结果基本没有临床意义。“目前在中国,大概也只有十几个企业的产品,能够按照国家药监局规定的新的注册法规来进行申报,其他的90%都是不合规的。”一位癌症筛查临床专家表示。

  超适应症使用的问题也相当普遍。在“常卫清”宣称拿到药监局的“筛查第一证”后,诺辉健康CEO朱叶青主动在媒体发布会上表示,严格来说,除“常卫清”以外的其他未批准用于“早筛”产品,目前都存在超适应症使用。

  但诺辉自己也不能解决这一问题,常卫清目前发现的最小的阳性用户为12岁,显然不在其获批的“40-74岁的适用人群”之列。诺辉给出的解释则是,在售卖时“不能限制人家去买这个”。

  据接近国家药监局的人士透露,诺辉拿证之后,因为“宣传太过分了”,药监局曾对其超适应症使用和违规宣传的行为做出警告。

  “相关产品普遍还在比较早期的阶段,消费者获得产品的渠道还没有完全搭建起来,各大厂商都还是在开发过程中,整个市场还在非常早期的阶段。”这是一位知名投资人对国内癌症早筛市场的判断。

  而在另一位美国生物制药基金投资人眼里,Cologuard仍然是全球唯一肠癌早筛领域的成熟产品,因为积累了足够多的临床试验数据。

  “中国很少有企业非常认真的用循证医学的方式来做临床研究。”他批评道。国内市场的乱象,让一些谨慎的投资人望而却步。

  乔友林一直致力于宫颈癌的早诊早治,其团队从2003年前后,就开始开发宫颈癌快速筛查技术——人乳头瘤病毒(HPV)DNA检测技术,他深知癌症早筛技术的临床验证需要的研发投入之大。

  在他今年1月最新发表的研究结果里,高危型HPV检测和细胞学或醋酸/碘染色肉眼观察(仅农村地区)筛查方法的临床试验项目,共纳入60732名女性,随机分组,进行首次基线筛查和24个月后随访筛查。

  “我们做了六万多人,做了三年。一些公司不管怎么炒作,首先需要做大人群、多中心、随机分组的临床对照试验,长期随访再看结果。而且这些试验不能是公司做的,要学界做的,才能避免利益冲突。”乔友林说。

  一些癌症早筛企业也意识到了这一问题,早筛产品必须经过前瞻性大规模多中心的临床验证,才能寻找到一条合规之路。在国外,这是早筛产品从技术到商业化落地的必经之路。

  在此之前,“常卫清”的竞品“长安心”2018年拿到了药监局批件,注明“适用于临床医师建议做肠镜检测,但因病人依从性差或其它医学原因无法做肠镜检测患者的辅助诊断。”常卫清拿到的药监局批件则明确,“可用于对肠镜依从性差的结直肠癌高风险人群的筛查。”

  两者的主要区别在于是否做了大规模临床试验。

  朱叶清在“早筛第一证”的媒体发布会上回忆,刚开始设计临床试验方案的时候,曾反复询问过国家药监局,“中国到底能不能批一张早筛的证?”他得到的答复是,“从来没有说不能有这张证,但问题是你愿不愿意做这个风险非常高的尝试。”

  最大的风险来自于前瞻性试验,入组的是高危人群,能否得到足够的多的阳性分析样本并不可控。因此,临床试验时间和投入也就不可控。

  诺辉方面宣称,“常卫清”的临床研究“Clear-C”,是中国首个结直肠肿瘤早筛前瞻性大规模多中心的临床研究,临床试验前瞻性入组 4245 例受试者,均为结直肠癌高风险人群。为此,诺辉历经“7年长跑,16个月的注册临床试验,投入了超过一亿美金”。

  最终,“常卫清”提交给药监局的前瞻性临床试验结果看起来非常亮眼,作为和美国Cologuard对标的产品,其针对结直肠癌患者筛查的灵敏度为 95.5%,高于Cologuard的92.3%;对进展期腺瘤患者筛查灵敏度 63.47%,高于Cologuard的42.4%;针对结直肠癌和进展期腺瘤筛查特异度为 87.1% ,略高于Cologuard的86.6%。

  但是朱叶青认为,最打动国家药监局的一项数据,就是“常卫清”的阴性预测值(NPV)达到了99.6%。NPV 是指早筛产品判断为阴性(健康)的受检者中,真正未患癌的比例,是衡量早筛产品排阴能力的权威指标之一。

  诺辉宣称,2020年5月12日,在一场诺辉组织的专家评审会里,所有的专家达成一致:只要是“常卫清”检测阴性的用户,没有明显的症状,可以不用做肠镜。“我们认为只要这个人第一次检测是阴性,未来即使是高风险的人群只要每年做一次,就一辈子不会得肠癌。”朱叶清说。

  这足以让恐癌的普通人掏出荷包,纷纷尝试。但一位肠癌专家提醒,“这个阴性预测值还需要反复证明。”

  在业内专家看来,虽然诺辉拿到了药监局的批件,但临床试验的规模(人数)和随访时间仍然不够。和美国对比,其早筛龙头GRAIL公司循环游离基因组图谱(CCGA)临床研究于2016年12月启动,纳入15000 名患有(56%)或未患有(44%)癌症的受试者,随访时间五年;STRIVE乳腺癌早筛项目研究2017年4月启动,共纳入了12万名18岁以上女性,随访时间5年。

  作为“Clear-C”的研究者之一,蔡三军教授也认为,诺辉的临床结果还需要多个研究进一步证明。“国际上的要求是,一个是数量大,其次,要多个研究,不仅是多中心,还是多个研究。数量大,只能在基本面上证明产品的灵敏度和特异度。但是到底可靠性到底如何,还要再反复证明,试验结果要能重复做出来。”

  虽然诺辉宣称,“常卫清”是第一张注册证里写明可以用于癌症筛查的检测试剂,受到了不少业内人士的质疑。但在诺辉的商业化蓝图里,不管是不是“第一”,拿到药监局的这张“筛查”证至关重要,既帮助其建立起“合规性”壁垒,对其后续从医院端延伸到C端的商业化之路也意义重大。

  “只有辅助诊断的证的产品更多的是面向B端,比如医院这种专业医学场所进行销售,而无法直接为普通消费者提供服务。”业内人士向八点健闻分析。

  张江立曾总结过,中国癌症早筛有两条市场路线,做普通老百姓的癌症早筛,或者做高端人群的早筛,市场路线的选择会直接影响企业研发技术路线、产品开发策略等的选择。

  和诺辉相比,康立明生物“长安心”因为获批用于辅助诊断,一直将院内市场作为商业推广的重点领域。但据高临咨询的报告显示,2018 年年底拿到了国家药监局的批件后,“长安心”在医院推进过程中非常缓慢,截至2020年初,只拿到了10 来个省份的收费条码,销量有限。

  “医院市场牵涉到准入、招标,这一块需要做非常多的一些工作。企业要想在既往的传统的诊断流程里分一杯羹,那就要去重新建立规则,建立收费和利益分配的机制。”

  在获批之前,诺辉也是如此,主要通过LDT模式,也就是实验室检测服务(Laboratory Developed Test)销售,在该模式下,通过院内取样,院外检测,企业实现收费和盈利。

  这一模式多应用于基因检测企业开展肿瘤伴随诊断及早筛,但是在合规性上颇受质疑。

  “我们拿了(早筛证)以后,可以合规地跟更多医院合作,适合更多的人群,大规模做商业化推广。”朱叶清表示。

  诺辉从一开始就瞄准了C端市场,希望能够实现任何“居家筛查”。在其构想中,其产品未来在任何渠道都能买到,并且,产品所有的设计是围绕居家取样展开的,通过物流把样本送到中心实验室检测。如同现在的一些基因检测消费,普通人线上下单,收到试剂盒后自行采样唾液,再邮寄回特定实验室,便能坐在家中查收结果了。

  朱叶青的发言证明了这一点。特别在获批后,他不止一次强调,早筛产品的应用场景一定是在医院外,但诺辉要找到一个临床路径,使产品具备更加明确的临床意义,才能让更多专业医生为产品背书,这也是诺辉从医院端转变到普通消费者的关键。

  另一个关键是价格。

  包括诺辉在内的癌症早筛企业已经意识到,“早筛产品是临床性很强的一个产品,如果按C端来做,要他们以这么高的价格接受这个产品还是有些困难。”高临咨询高级调研经理吴曦说。

  张江立也在公开采访中表示,“我们创业之初,探索出的最重要的一条教训就是,癌症早筛不能够只看性能,不计成本。现在市场中一些单癌筛查项目,科研数据非常漂亮,但单项目的成本都达到几千元,市场定价可能要到5000元到1万元一次,普通老百姓根本用不起,癌症早筛只服务于少数的高端人士,这是不对的。”他直言,“鹍远的目标,是做每个老百姓都能够用得起、用得上的癌症早筛产品”。

  张江立同时强调,鹍远基因所选择的研发和市场路线,是希望开发出性价比最高的癌症早筛产品。“我们既不盲目追求高成本下的性能最优,又不为了控制成本而盲目牺牲性能,希望能够同时开发顶尖的多癌筛查产品,和百元级的单癌筛查产品。这样普通老百姓也负担得起,从卫生经济学角度看国家医保也有可能埋单。”

  吸引企业研发平价早筛产品的动力是更广阔的基层市场。

  在张江立看来,癌症伴随诊断的患者非常集中,将近80%的患者都集中在5%到10%有疑难癌症诊断和治疗能力的大三甲医院,商业化场景单一。而肿瘤早筛的商业化场景则非常丰富,除去做健康体检的体检中心外,基层医院、乡镇卫生院、县医院是非常有潜力的场景,如果肿瘤早筛产品能够下到基层,将会是市场蓝海。

  虽然企业的市场打法各不相同,但对普通高危筛查人群来说,从几十元的大便隐血到几百元的肠镜检查,到市场售价在1996元/盒、一年检测一次的“常卫清”,无疑是一场不小的“消费升级”。

  此前,上海作为肠癌筛查的标杆城市,自2013年起,街道组织社区高位居民做两次大便隐血,填问卷做风险评估,不花一分钱,但还有一半的人没有参与。

  驱动这场消费升级的动力在哪?产品落地后,这是诺辉和同行们必须要回答的问题了。

  (健闻王晨对本文亦有贡献)

   朱雪琦 方澍晨丨 撰稿

  李一樱丨责编

  本文首发于八点健闻(ID:HealthInsight)

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