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让癌细胞无路可逃!《科学》揭示抗癌新疗法,健康细胞再不用受伤

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  传统化疗中,药物一般都是为了清除那些残留在身体各处的癌细胞,尽管具体的癌症类型会对应使用不同的药物,但杀灭的目标大都是那些增殖过快的细胞,因此这一过程也会误伤原本就生长很快的正常细胞,导致掉头发或者消化不良。为了减少对正常组织的损伤,增强对肿瘤的靶向性,许多科学家都在设计特异性更高的药物。

  最近两年,不断有这类抗癌药物经FDA批准上市,例如2019年批准用于治疗人表皮生长因子受体2(HER2)阳性乳腺癌的药物曲妥珠单抗(Trastuzumab)。它针对的就是那些高度表达HER2的细胞,HER2是许多癌细胞表面会高度表达的一种受体,通过单抗与受体结合,癌细胞便无法接受新的表皮生长因子刺激,以此达到减缓癌细胞生长,杀灭癌细胞的效果。

  

  从生物学上来说,我们体内基因中有一部分充当着癌基因的身份,一部分充当着抑癌基因的身份。正常情况下,前者一般都是低表达水平,就如同HER2一样,但这些基因如果过度激活就会导致细胞开始异常增殖,形成肿瘤。而类似曲妥珠单抗的药物就是针对了癌基因来发挥作用。

  而抑癌基因则担当着细胞监管者的身份,例如TP53基因(负责表达p53蛋白),其严格掌控着细胞周期,一旦它发生突变,细胞将突破细胞周期的禁锢,开始不受控制地分裂。

  尽管突变的p53不会像HER2一样在细胞表面表达,但这不代表我们不能在细胞表面找到它的相关线索。得益于体内的胞内的蛋白水解过程,一些突变p53蛋白分解后的多肽(peptides)会随着人类白细胞抗原分子(HLA)一起呈递到细胞表面,也被称作pHLA。

  在p53突变中最常见就是R175H,其中蛋白序列175位点的精氨酸被替换成了组氨酸,这也是所有抑癌基因突变中突变频率最高的位点。如果能设法让T细胞识别到这些pHLA,那么一切问题就迎刃而解了。

  精准找到敌军

  现在《科学》的新研究就专门设计了连接这两个关键要素的抗体,也被称作双特异性抗体,它不同于我们印象中的Y型抗体,新抗体舍弃了常规抗体的茎,只留下了臂,可以连接两个特异性抗原。而新研究中设计的抗体则可以一边招募T细胞,一边可以带着T细胞找到那些具有p53突变pHLA的细胞。一旦发现了这类细胞,T细胞就会被激活并介导靶标细胞的凋亡,成功杀死癌细胞。

  

  研究通过筛选,选取了激活效率最高的双特异性抗体,并在人多发性骨髓瘤(KMS26)小鼠模型中进行了测试。这些抗体在两周内利用泵体源源不断地进入到了小鼠体内,保证了稳定的血浆抗体浓度。与对照组相比,体内充满双特异性抗体的小鼠肿瘤体积迅速缩小,最终几乎接近消失。

  

  在注射了双特异性抗体7天后,KMS26小鼠的肿瘤几乎就消失了(左侧对比图);而TP53敲除小鼠则无法利用设计好的双特异性抗体获得这种优势。(右侧对比图)

  随意设计搭配

  说到T细胞抗癌疗法,大家肯定比较熟悉的就是CAR-T疗法。与研究中提到的双特异性抗体相比,同样是利用T细胞杀灭癌细胞的CAR-T疗法局限性要更高。因为CAR-T需要从癌症患者外周血中分离和纯化自身T细胞,经过基因工程修饰后再输送回患者体内。整个疗法的工程量不小,并且只是一对一的个性化疗法。

  而双特异性抗体则百搭多了,除了上面提到的可以募集T细胞来攻击p53突变的细胞,抗体还可以用来搭建和配对其他基因突变抗原。而《科学·免疫学》则针对RAS基因设计了配对的双特异性抗体。RAS基因突变时,会给细胞传递错误的生长信号。通常,RAS抑制剂很难起作用,因为RAS蛋白形状比较光滑且缺少结合位点。

  他们也将这种全新的双特异性抗体称作突变相关新抗原靶向抗体(MANAbody),在表面抗原很少(甚至细胞表面小于10个抗原拷贝)的情况下,这种抗体仍然能准确地进行识别,并诱导T细胞杀灭识别到的异常细胞。

  

  设计的双特异性抗体简图

  要知道,大约25%的癌症患者的异常细胞都伴有RAS突变,这意味着,这种抗体一旦投入应用,有1/4的癌症患者或许就能从病痛中无副作用地痊愈。

  《科学·转化医学》的研究测试了双特异性抗体在白血病治疗中的应用潜力,在T细胞表面也会有β链可以供双特异性抗体针对结合。而经过挑选特异在癌细胞特有的β链,双特异性抗体介导的免疫反应也完全可以在不伤害其他健康T细胞的条件下,杀灭癌变的T细胞。这一点从患有T细胞淋巴瘤和白血病提取的细胞实验中得到了确认。

  来源:中外医讯(MEDINFO-AU),医护人员及热爱健康者欢迎关注。

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