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新思路!天冬酰胺通过增强LCK信号可以提升免疫细胞的抗肿瘤作用

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  营养可用性是T细胞功能和免疫反应的核心。研究发现非必需氨基酸(ASN)可以强烈增强t细胞活化和抗肿瘤反应。Asn水平升高会增强CD8+t细胞激活和效应功能在体外和体内对抗肿瘤细胞的作用。相反,限制饮食中Asn、ASNase的含量或抑制Asn转运蛋白SLC1A5会损害CD8的活性和反应t细胞。从机理上讲,Asn并不直接改变细胞代谢流量;相反,它与SRC家族蛋白酪氨酸激酶LCK结合,并在Tyr 394和505位协调LCK磷酸化,从而导致LCK活性和T细胞受体信号的增强。近期来自中国北京清华-北京生命科学中心的研究人员在nature cell biology在线杂志发表题为“Asparagine enhances LCK signalling to potentiate CD8+ T-cell activation and anti-tumour responses”,该文章发现Asn可以直接与LCK结合并诱导其Tyr394磷酸化,从而激活LCK信号以促进T细胞活化并改善T细胞对病原体或恶性细胞的反应。

  

  T淋巴细胞是适应性免疫系统的关键组成部分,可以保护宿主免受感染和癌症。抗原刺激和炎症信号后的t细胞存活和扩增需要外在和内在的刺激。由T细胞抗原受体触发的糖酵解通量和谷氨酰胺分解的代谢转换发生在激活后早期,为T细胞扩增和效应子功能提供能量和构建模块。此外,线粒体容量增加和脂肪酸氧化是记忆CD8细胞发育的基础。有趣的是,某些营养素的可用性,包括Ser,犬尿氨酸和L-精氨酸,在微环境中可以影响T细胞的存活、增殖和效应物反应。虽然代谢改变对T细胞扩增和存活的影响变得越来越清楚,但CD8代谢调控的机制仍知之甚少!

  

  研究人员试图通过测量Asn对CD8的影响来确定Asn是否影响免疫功能+t细胞反应。引人注目的是,Asn耗尽导致CD8急剧减少+抗CD3和CD28抗体触发的T细胞活化(图1a)。相反,添加少量砷可以充分加强CD8+t细胞活化。细胞Asn相当于Asp,天冬酰胺合成酶(ASNS)催化Asp生成Asn的唯一途径。然而,与Asn不同,CD8的活性+t细胞不受Asp减少或增加的影响;这不太可能是由于Asp摄取的缺陷,因为细胞大量积累15N-Asp与还原N15用培养液培养T细胞时,发现了氮-天冬氨酸15激活期间的N-Asp.因此,这些数据表明Asn在调节CD8中的特定作用+t细胞激活。不出所料,Asn本身无法触发CD8+缺乏抗原时t细胞活化。

  

  肿瘤细胞在营养物质(如葡萄糖)获取方面比T细胞更强,导致T细胞效应物功能受阻。类似地,T细胞和肿瘤细胞也可能在肿瘤微环境中竞争Asn以获得增殖和存活,特别是当Asn缺乏或肿瘤细胞在Asn的从头合成中有缺陷时。然而,许多肿瘤细胞通常具有很高的生物活性,可以使它们产生和释放Asn,这可以刺激T细胞和肿瘤细胞生长的生物能需求或保持T细胞的抗肿瘤潜力。在这种情况下,肿瘤细胞可能能够通过改变微环境中Asn的水平来操纵T细胞的反应。Asn也积极调节乳腺肿瘤细胞转移。因此,增加肿瘤微环境中Asn的水平可能通过增强T细胞反应在预防肿瘤发生中起保护作用,但如果肿瘤细胞逃脱了免疫监视系统,也会使其受益。在这种情况下,Asn可能导致肿瘤微环境中肿瘤细胞介导的T细胞耗竭。然而,Asn在体内的可用性可能在癌症免疫监测中表现出复杂的时间依赖性功能,但对免疫治疗具有病理生理学和治疗学意义。

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