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《科学》重磅:术后黏连竟是巨噬细胞好心干了件大坏事儿!科学家终于破解手术后黏连的关键,是巨噬细胞学习血小板堵伤口丨科学大发现

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  今天要聊的话题或许距离大多数读者会有点遥远——手术后黏连(Adhesions)。黏连是手术创伤愈合后形成的连接了原本不连续的器官/组织的内部瘢痕组织。手术后黏连其实很常见,有调查数据显示,66%的患者在胃肠道手术后都会发生黏连[1]。

  黏连问题可大可小,如果黏连妨碍了肌肉或组织器官的移动,就有可能造成比较严重的后果。比如黏连造成小肠的扭结阻碍了内容物通过,就会发生小肠梗阻;对女性来说,盆腔黏连更是很容易引起生殖方面的问题。

  很不幸的是,我们现在还没有充分的手段来防止黏连,而黏连一旦产生,最主要的治疗方法就是再次手术——这又有可能会产生新的黏连

  本周,《科学》杂志的封面文章有可能给解决手术后黏连带来大转机[2]。加拿大的科研团队发现,黏连的产生竟然主要是巨噬细胞的引导。在创伤出现以后,特殊的巨噬细胞群体表现出了类似血小板形成血栓的功能,快速堵塞伤口促进愈合,但这个过程无意间导致了黏连。

  

  本期《科学》封面

  有意思的是,巨噬细胞能迅速手拉手抱团堵伤口,起作用的竟然并不是已经广为人知的各种具有粘附作用的因子,而是巨噬细胞参与识别、清除病原体的关键表面分子清道夫受体(scavenger recepter)

  为什么是它呢~?请往下看。

  想要解决黏连,得从它的产生下手。一直以来,研究者的关注点都在纤维蛋白、胶原蛋白生成上,近期也有研究开始探索肌成纤维细胞的起源,但巨噬细胞在其中扮演了什么角色还不得而知。

  人体的体腔中存在着大量以表达转录因子GATA6为特征的常驻巨噬细胞群这些GATA6+巨噬细胞可以通过非血管途径到达小鼠肝脏损伤部位,并协助组织修复[3]。显然,它们完全有能力掺和一脚。

  不过,这实验做起来还真的不容易。研究者本来打算通过活体显微镜,在小鼠腹部安排一个观察窗,来观测巨噬细胞的动态。然而,巨噬细胞实在来得太快了,观察窗放好没几分钟,就被奔赴而来的GATA6+巨噬细胞覆盖了,完全看不清东西。

  为了避免这个情况,研究者改用了多光子显微镜+高灵敏度的混合探测器,通过小鼠分隔腹直肌的白线部位对腹腔进行观察——此时我们就能知道GATA6+巨噬细胞在腹膜液中到底跑得多快了,足足800μm/s!

  使用激光在腹膜上制造一个小损伤,可以观察到几分钟之内就有几百个GATA6+巨噬细胞奔赴而来,工作态度之积极实在令人感动。

  

  可见巨噬细胞(红)迅速聚集

  

  不过它们来得实在也太快了一点,要知道中性粒细胞是穿过血管直达病灶,它们的募集也要40分钟以上,而GATA6+巨噬细胞到达既定位置,只要1-15分钟

  进一步分析,还可以发现,GATA6+巨噬细胞的行动非常有规律,是个两步走首先,小部分的巨噬细胞到达并固定在损伤上;随后,剩下的巨噬细胞再与先来的巨噬细胞抱团。整个过程中,GATA6+巨噬细胞都表现得自由自在,没有趋化行为。

  

  巨噬细胞的两步走策略

  研究者一边觉得这个现象奇怪,一边觉得眼熟,GATA6+巨噬细胞的行动模式,实在很像血小板啊!血管壁损伤后,血小板不就是这样快速聚集抱团形成血栓堵住伤口的吗?

  于是研究者做了个类似的实验,用激光在腹壁上制造损伤,观察血小板的聚集。怎么说呢,血小板和GATA6+巨噬细胞这哥俩的操作,不能说很像吧,简直就是一模一样,形成稳定聚集体的时间也差不多都是15分钟

  当损伤同时涉及血管和腹膜,血小板和GATA6+巨噬细胞就一人一边一起干活,但互不干涉,也不会混到一起。当研究者减少了血小板,GATA6+巨噬细胞的工作能力倒也不受干扰。

  

  巨噬细胞(红)和血小板(绿)聚集的形式、速度都差不多

  

  那么GATA6+巨噬细胞是怎么抱成团的呢?

  鉴于GATA6+巨噬细胞巨噬细胞聚集实在发生得太快,几分钟的功夫就成团了,所以研究者假设,负责粘附的分子应该是GATA6+巨噬细胞自产自用的

  研究者首先分析了GATA6+巨噬细胞转录谱中一些典型粘附分子的表达,例如整合素、免疫球蛋白(Ig)样粘附分子、选择蛋白等等,然而阻断这些分子都没能终止GATA6+巨噬细胞的抱团。

  接下来,研究者查了一下基因本体论(GO)“粘附”条目下的表达基因,一番筛选,又确定了CD9、APP、THBS1等蛋白,并依次用抗体阻断——也没用。

  难道负责粘附的分子,是个和粘附无关的分子?

  研究者想起了此前的一篇论文,腹腔注射肝素能够抑制小鼠由腹内过敏反应或病原体感染导致的巨噬细胞消失反应[4]。

  果然,给小鼠注射肝素能够减少GATA6+巨噬细胞的聚集!

  但是直接使用凝血酶抑制剂并不能达到同样的效果,说明在这个过程中起效的并不是凝血酶活性。同时,研究者测试了肝素的非凝血酶活性之一,抑制补体系统的作用,然而也并不能阻止GATA6+巨噬细胞的聚集。

  

  肝素可以抑制巨噬细胞聚集,但凝血酶抑制剂不行

  别急,答案就快来了!

  肝素从结构上是一种大的聚阴离子,因此研究者提出了新的假设:肝素通过中和了识别带电基序的受体阻止了GATA6+巨噬细胞聚集

  此时正确答案终于浮现了,竟然是巨噬细胞的清道夫受体。清道夫受体含有富半胱氨酸的结构域(SRCR),能够与数百种不同的聚阴离子配体不加区别地结合[5]。研究者认为,有可能是聚阴离子作为“胶水”,黏合了巨噬细胞。

  顺藤摸瓜,研究者终于找到了真正的目标,巨噬细胞清道夫受体1(MSR1)和含胶原蛋白结构的巨噬细胞受体(MARCO)。

  使用带负电荷的分子聚肌苷酸poly(Ⅰ)阻断清道夫受体,能够显著减少GATA6+巨噬细胞在伤口的聚集。还记得前面说的两步走吗,poly(Ⅰ)阻断只影响第二阶段,并不影响第一阶段

  令人开心的是,这完全有希望应用于预防手术后黏连!

  研究者先是观察了损伤后GATA6+巨噬细胞的聚集是否会导致黏连。研究者给小鼠植入观察窗,此时巨噬细胞飞快聚集,并形成了大型的聚集体,大小是激光损伤导致的100倍。大型聚集体在第3天左右被内皮层覆盖,并在第7天左右产生胶原蛋白沉积——这两个特征就是腹膜黏连形成的标志。

  由此可见,巨噬细胞的聚集真的是黏连形成的前兆

  

  黏连的形成

  为了更好地量化发现的临床意义,研究者转而使用了一种经典的无菌损伤模型。这个模型中,会切开小鼠的腹部,使用缝合线结扎部分腹膜壁,这些特征可以代表部分临床手术的操作。该模型在7天内,结扎部分和相邻的腹内脏器之间就会形成黏连了。

  当使用poly(Ⅰ)阻断,GATA6+巨噬细胞的聚集明显减少了,术后7天形成的黏连数量和强度均显著降低。

  

  动物模型的操作过程以及形成的黏连

  此外,研究者还发现,GATA6+巨噬细胞的这种行为在很多动物中都存在,是进化上保守的,可见巨噬细胞对损伤的快速反应其实是个很好的保护机制,但是面对手术创伤和医疗材料植入等进化上的“突发事件”,巨噬细胞对组织的修复就导致了有害的瘢痕组织。

  好在,今天我们终于找到了其中关键,对清道夫受体的抑制很有可能成为预防术后黏连的关键靶点。

  参考资料:

  [1] K. Okabayashi et al., Surg. Today 44, 405 (2014).

  [2] https://science.sciencemag.org/content/371/6533/eabe0595

  [3] J. Wang, P. Kubes, Cell 165, 668 (2016).

  [4] N. Zhang et al., Expression of factor V by resident macrophages boosts host defense in the peritoneal cavity. J. Exp. Med. 216, 1291–1300 (2019). doi: 10.1084/jem.20182024; pmid: 31048328

  [5] M. S. Brown, S. K. Basu, J. R. Falck, Y. K. Ho, J. L. Goldstein, The scavenger cell pathway for lipoprotein degradation: Specificity of the binding site that mediates the uptake of negatively-charged LDL by macrophages. J. Supramol. Struct. 13, 67–81 (1980). doi: 10.1002/jss.400130107; pmid: 6255257

  

  本文作者 | 代丝雨

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