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“冬眠”!伪装!揭开癌细胞的神秘面纱,消灭癌症从抑制自噬开始

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  《工作细胞》动漫展现了人体内约37兆2千亿个细胞的工作场景。在作品中,部分细胞遗传基因发生异常,致使细胞无限增殖并侵入周围正常的细胞,形成了癌细胞。

  经常能听到人们感叹,癌症为什么这么难以治愈?为什么看似治好了又会再次复发?耐药性是怎么产生的?

  原来,癌细胞是善于伪装的高手,他们甚至会通过“冬眠”来逃过化疗,躲在阴暗处按兵不动,一旦找准时机便死灰复燃。

  

  发现:细胞如熊一般“冬眠”直到“春天”醒来

  近日,一项发表在学术期刊《细胞》杂志上的新研究显示:当受到威胁时,所有癌细胞都有能力转变成一种“保护状态”,加拿大玛格丽特公主癌症中心的科学家 Catherine O'Brien 博士及其团队把这种“保护状态”称之为“冬眠”。

  在这种状态下,细胞会尝试休眠,不去摄入任何养分,直到化疗的警报解除,象征着身体状态良好的“春天”到来的时候,它们再一举大肆增殖,卷土重来。

  

  图 | 加拿大玛格丽特公主癌症中心的科学家 Catherine O'Brien 博士

  这一发现还要追溯到2018年,当时 O'Brien 博士参与了一场学术报告,报告内容涉及小鼠的胚胎发育。与人类不同的是,小鼠还保留着一种名为“滞育”的奇特生殖能力。在这种能力下,胚胎可以在严寒、高温或者是缺乏食物的情况中暂停发育,等到环境好转后,再继续妊娠。事实上,100多种哺乳动物都还拥有这项能力

  受这种古老的进化生存机制的启发,经过研究 O'Brien 发现,与之相似,癌细胞在繁殖和发展过程中遇到威胁,也会尝试进入到相同的暂缓状态。处在这种状态时,癌细胞会缓慢分裂,以争取在化疗或其他靶向药物造成的恶劣环境中生存。“肿瘤就像一个完整的有机体,能够进入一个缓慢分裂的状态,保存能量以帮助它生存”。O'Brien 描述道。

  玛格丽特公主癌症中心高级科学家 Aaron Schimmer 博士指出,这项研究表明癌细胞可以像“熊”一样进行冬眠。他补充称,以往我们并不清楚癌细胞这一特性,通过这项研究我们清楚了如何瞄准这些“睡着的熊”,并促使我们进一步思考如何做才能让它们不会“冬眠”。

  认知:DTP 是导致治疗失败和肿瘤复发的重要因素

  为更好地探求癌细胞类似“冬眠”的行为,研究人员将人类结肠癌细胞取出,放在实验室的培养皿中对其运用化疗药物“追杀”。他们发现,在用药之后,所有癌细胞就像被“定”住一般,进入了一种缓慢的分裂状态,在这种状态下癌细胞停止扩张,代谢能力大大降低,几乎不需要营养就可以存活。

  只要化疗药物留在培养皿中,癌细胞就会一直保持这种状态。结合测序结果的分析显示,能够进入类似滞育状态的癌细胞并非只是具有特定基因表达特性的一小群细胞,而是所有癌细胞。他们所展示的基因表达谱,竟然和滞育小鼠胚胎有着高度的相似性。

  

  图 | 在药物作用下,癌细胞可以进入一种类似滞育的缓慢生长状态

  从另一项关于原发癌细胞扩散到骨组织阶段的研究表明,癌细胞在适应新的骨髓微环境后,能够逃避免疫系统监视,生存并长期(可长达数十年)驻留微环境处于休眠状态。而等到癌细胞被激活的时候,会从休眠状态进入增殖状态,在局部组织形成微转移。

  癌细胞的这种休眠是一个过程,细胞进入可逆的细胞周期停止,称为静止。静止对于癌细胞获得额外的突变、在新的环境中生存并引发转移、对癌症治疗产生耐药性以及逃避免疫破坏是必不可少的。

  这种静止状态也被称为“可逆的药物耐受持久性(DTP)状态”,癌细胞借此“蒙混过关”,达到逃避化疗和靶向药物治疗的目的。实验者们通过将细胞条形码和数学模型放在患者的结直肠癌模型中,识别在化疗反应中的 DTP。

  条形码分析显示,进入 DTP 状态、并在停止治疗后复发的肿瘤并未失去克隆的复杂性。实验可知,DTP 是导致治疗失败和肿瘤复发的重要因素。

  DTP 在功能上与滞育过程有着较为显著的相似性,同样是由不利的环境条件触发的胚胎发育暂停的可逆状态。如果能够利用癌细胞的这一发育保守机制,尝试驱动 DTP 状态,就可以找到治愈癌症的新的方法。

  结论:抑制自噬,寻找新的治疗机会

  

  

  图 | O'Brien 博士进行实验

  上文我们提到,癌细胞的休眠状态对于其获得额外的突变、在新的环境中生存并引发转移、对癌症治疗产生耐药性以及逃避免疫破坏至关重要,这一休眠过程被称为 DTP,是负责原发性肿瘤进展和转移复发的关键环节。

  既然了解了 DTP 这种机制,下一步就要针对这种机制,想办法唤醒“冬眠”的癌细胞,在使其对人体不产生危害的基础上增强它们对于化疗药物的敏感度。

  O'Brien 通过实验发现,与胚胎相似,处于缓慢分裂状态下的癌细胞会激活一种可以“自噬”的细胞,进行自我吞噬。在这个过程中,细胞“吞噬”或破坏自己的蛋白质及其他细胞成分,以便在缺乏营养素的情况下生存。因此,O'Brien 测试了一种能够抑制自噬的小分子,发现没了自噬的保护,化疗药物轻而易举就杀死了癌细胞。

  “这为我们治愈癌症提供了新的机会,” O'Brien 博士认为,这种新的治疗方法要针对处于缓慢循环、易受攻击状态下的癌细胞,在它们获得耐药性的基因突变之前,把它们本身作为靶点。概括整个治疗过程,可以总结为以下三个步骤:

  

  1.   保持癌细胞处于无害的休眠状态

      

  2.   重新激活休眠细胞以增加其对抗增殖药物的敏感性

      

  3.   根除休眠癌细胞

      

  对于这三种策略目前还在继续研究,相信在不远的将来,癌症将不再是一个不可攻破的难题。

  -End-

  参考:

  https://medicalxpress.com/news/2021-01-cancer-cells-hibernate-evade-harsh.html

  https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S009286742031535X

  https://clincancerres.aacrjournals.org/content/clincanres/20/4/837.full.pdf

  李庆.骨转移癌细胞休眠的研究进展[J].癌 症 进 展, 2017,15(10):1135-1138

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