反复移植失败的新观点

　　导读：

　　反复种植失败（RIF）是指患者已经连续多次进行试管婴儿的胚胎移植，但仍然无法怀孕。目前对于反复种植失败全世界还没有统一的标准。近年来由于单胚胎移植和囊胚培养技术普及，反复种植失败的标准也在不断变化，2014年有研究者提出的标准是：年龄小于40岁的女性，移植超过3次或移植超过4个高评分的胚胎仍然无法获得妊娠。

　　反复移植失败的新观点

　　反复种植失败的病因复杂，胚胎和子宫内膜是影响胚胎成功种植的两大主因，二者的关系如同种子和土壤，好的种子是顺利发芽的重要条件，同样土壤太贫瘠也影响种子的顺利发芽。

　　一、胚胎因素

　　高“颜值”不一定高“潜能”。目前广泛使用的胚胎形态学评分，虽然方便实用，胚胎评分和着床率有一定的相关性，但不能完全代表胚胎的质量和着床发育的潜能。

　　胚胎“颜值”不高，怎么办？

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　　囊胚培养

　　多次移植高评分胚胎未孕的患者可以考虑囊胚培养来进一步筛选胚胎。囊胚培养有利于筛选出着床潜能好的胚胎，已经有足够的证据表明，囊胚移植后临床妊娠率高于卵裂期胚胎移植。而辅助孵出技术（AH）理论上可以达到帮助胚胎孵化促进胚胎植入的目的。

　　
（图：A：第3天8细胞胚胎；B：第5天囊胚；C：第5天正在孵出的囊胚）

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　　胚胎植入前遗传学筛查(PGS)

　　胚胎染色体非整倍体是胚胎种植失败的重要原因之一。对反复种植失败，可以考虑PGS进一步挑选胚胎，筛选出染色体正常的真正“潜力股”胚胎进行移植，可以提高种植率。

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　　促排卵方案的调整

　　胚胎质量差与卵子质量欠佳密切相关。卵子质量与年龄、体重指数、卵巢或盆腔的手术或其他的一些因素相关。

　　标准的试管婴儿常常采取超促排卵刺激方案，大剂量的促排卵药物的应用，以及随后导致的超生理状态的高雌激素水平，会负面影响内膜的容受性和胚胎的质量，为了减轻超促排卵方案对卵巢的不良影响，使用温和刺激、微刺激或自然周期可以获得质量更好的卵子。

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　　其它辅助措施：

　　生长激素的使用，在动物研究中，生长激素可以增加FSH对颗粒细胞的作用，研究证实使用生长激素可以改善卵子的质量，增加胚胎着床率。

　　弱雄激素的使用，弱雄激素的使用可能可以增加窦卵泡的数量，目前国外有一些小样本的研究，发现服用雄激素制剂后临床妊娠率和活产率增加，但因为这些研究样本量比较小，目前还不能得出确切结论。临床上常用的雄激素制剂包括：DHEA和经皮雄激素制剂。

　　生活方式的调整：肥胖患者减轻体重，加强锻炼，戒烟，避免接触一些有毒有害物质等都可能改善卵子质量。

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　　二、子宫因素

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　　子宫解剖异常：

　　子宫解剖学异常导致的反复种植失败，可以考虑应用宫腔镜手术去除各种不良影响，如：子宫内膜息肉、宫腔粘连、粘膜下子宫肌瘤、子宫纵隔等。反复移植失败的患者也可以选择进行宫腔镜检查，有时可以发现一些B超上不能显示的异常，从而增加着床的几率。

　　
（图：左侧示正常宫腔，右侧示宫腔黏连）

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　　子宫内膜容受性

　　女性的整个月经周期中，子宫内膜仅在短暂的1～2天时间内能接受胚胎的种植，这段时间被称为子宫内膜种植窗期，内膜的这种接纳胚胎的能力称为子宫内膜容受性。研究发现子宫内膜容受性和很多分子表达相关，这是一个非常复杂的过程，涉及很多基因。如何有效的改善子宫内膜容受性，是目前对生殖医生的重大挑战。

　　内膜不好，怎么办？

　　增加子宫动脉血流的药物，如阿司匹林、低分子肝素的使用有一定的临床效果。

　　对子宫内膜进行机械性的损伤刺激内膜修复，达到改善子宫内膜容受性的目的。宫腔刺激、宫腔灌注HCG等操作可能通过微型“损伤”，调节子宫内膜局部的内环境，促进胚胎着床。但是这些方法的疗效还不确定，有待进一步观察。

　　采取腹腔镜手术。如果存在中重度的输卵管积水，输卵管内炎性的液体可能倒流入宫腔，影响宫腔内着床的环境，可以考虑进行输卵管的手术去除积水。

　　三、其他方法

　　1、抗氧化制剂，可以改善卵子的质量和增加内膜容受性。常用的有辅酶Q10、维生素E、维生素C等。辅酶Q10是一种脂溶性抗氧化剂，能激活人体细胞和细胞能量的营养。随着年龄的增加，体内的辅酶Q10水平会逐渐下降，对于高龄的患者使用辅酶Q10可能可以改善卵子的质量，但是目前尚缺乏确切的证据。

　　2、中医中药和针灸治疗,目前尚缺乏循证医学的证据证实中医中药或针灸能够增加胚胎着床的几率。

　　胚胎反复种植失败对患者和医生来说都是一个“头疼”的问题，尽管以上提出了一些改善成功率的方案，但是其病因复杂，需要因人而异、采用个体化的治疗方案。

　　本文作者：吴春香，副主任医师

　　江苏省人民医院生殖中心