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《自然》子刊:找到62个“护胖”基因!科学家分析数十万人数据,发现62个与高体脂、低心血管代谢风险有关的基因位点丨科学大发现

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  这两年奇点糕有一种感觉,就是身边所有人不管男女老少,都对“肥胖”两个字如临大敌,几乎大家都在想办法让自己瘦一点,远离各种与胖相关的健康风险。

  不过在现实生活中,一些体型偏胖的人反而相当健康,而与肥胖高度相关的心血管疾病、糖尿病、高血压,也同样会出现在很多体型偏瘦的人身上。从人群整体来说,“健康的胖子”概念成不成立还有很大争议,但健康的个体肯定会有。

  而这些幸运儿们,可能就得感谢自己的基因啦。近期在《自然·代谢》上,一篇最新分析就揭示了62个与体脂更高,但心血管代谢疾病风险更低有关的基因位点。“胖而无病”的奥秘和未来的治疗方法,可能就藏在这些基因当中[1]。

  

  藏在DNA里的奥秘还有很多很多

  (图片来源:Pixabay)

  肥胖本来就是席卷全球的“大流行病”,而新冠疫情这一年多,各种封闭管控和不健康的饮食习惯,又让全球范围内的肥胖率继续攀升,所以经常能在媒体上看到专家大声疾呼,号召大家尽量运动,来抵消掉“疫情肥”的影响。

  不过根据美国1999-2004年国家健康与营养调查(NHANS)的结果,23.5%体重正常的人存在血糖、血脂、血压等代谢指标方面的异常,而31.7%的肥胖人群不存在代谢异常[2],这说明肥胖对代谢的影响很复杂,一些人真就可能不受影响。

  在实验室里去做机制和通路研究,是这道谜题的一种解题思路,但还有科学家在从基因组分析的角度解题。开展本次分析的研究团队,就曾在2011年发现一个与高体脂含量、低心血管代谢风险有关的基因位点[3]。

  当时报告的基因位点与体脂分布有关,携带者的体脂总含量虽然更高,但更多是以皮下脂肪的形式存在,而不是对代谢有负面影响的内脏组织脂肪(VAT),所以整体代谢状况更健康。此后又有一些研究,报告了作用类似的基因位点[4]。

  

  脂肪去到该去的地方,才是代谢健康的关键

  (图片来源:Pixabay)

  所以在这次的分析里,研究团队直接在全基因组关联研究(GWAS)层面开展了Meta分析,汇总了11个公开GWAS数据库的资料,这些数据库纳入的样本量在5-33万人之间,所以信息量非常庞大。

  而研究团队设定的搜索标准,是与更高的体脂含量有关,但同时又在胆固醇、血压、血脂、血糖、冠心病和糖尿病等任意一项代谢指标或疾病方面,与更低风险有关的基因位点,符合这一标准的位点总共有62个,其中37个是首次发现。

  研究者又使用英国生物库(UK Biobank)进行验证,确认62个位点中有55个与高体脂、低心血管代谢风险有显著相关性,其中一些位点甚至对≥2个代谢指标或疾病有保护作用,接下来就该看看这些位点具体的分布和影响了。

  62个基因位点可以分为三组,第一组是有“多重代谢保护作用”的位点,其中7个与更好的体脂分布状况有关;第二组则是与“好胆固醇”HDL-C较高、LDL-C和甘油三酯更低有关;第三组则主要与体重指数高、空腹血糖和收缩压更低有关

  

  配图3

  进一步分析显示,这62个基因位点也与人体脂肪细胞内基因表达有变化的位点高度重合,所以很可能是通过影响脂肪细胞的生物学行为发挥作用,比如能量代谢和氧化还原、胰岛素-血糖信号通路、白色脂肪棕色化和慢性炎症等等。

  其中11个基因位点被建议优先分析,比如PPARG、PIK3R1,以及大名鼎鼎的MTOR等。研究团队在论文中表示,既往报告的高体脂、低心血管代谢风险位点总共有59个,再加上分析内首次发现的37个,可以好好找一波治疗位点了。

  如果将来有一个位点,能实现“纯吃药就减肥”的梦想,奇点糕和各位读者绝对把药物买爆啊,毕竟以很多人现在的生活节奏,抽出时间迈开腿实在不容易,管控饮食有时也有心无力,就只能指望省心省力的神药实现目标啦。

  参考资料:

  1.Huang L O, Rauch A, Mazzaferro E, et al. Genome-wide discovery of genetic loci that uncouple excess adiposity from its comorbidities[J]. Nature Metabolism, 2021, 3(2): 228-243.

  2.Wildman R P, Muntner P, Reynolds K, et al. The obese without cardiometabolic risk factor clustering and the normal weight with cardiometabolic risk factor clustering: prevalence and correlates of 2 phenotypes among the US population (NHANES 1999-2004)[J]. Archives of Internal Medicine, 2008, 168(15): 1617-1624.

  3.Kilpeläinen T O, Zillikens M C, Stan?ákova A, et al. Genetic variation near IRS1 associates with reduced adiposity and an impaired metabolic profile[J]. Nature Genetics, 2011, 43(8): 753-760.

  4.Lu Y, Day F R, Gustafsson S, et al. New loci for body fat percentage reveal link between adiposity and cardiometabolic disease risk[J]. Nature Communications, 2016, 7(1): 1-15.

  头图来源:Pixabay

  

  本文作者 | 谭硕

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