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我国学者从中药雷公藤中发现男性避孕药,非激素,停药即可恢复

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  撰文|王聪

  据调查,在目前所有可用的避孕药中,“口服避孕药”最受欢迎,但是避孕药现在仅适用于女性,在全球范围内,女性承担着约2/3的避孕节育任务,社会调查显示越来越多的男性愿意共同承担这种社会义务。

  尽管进行了五十年的努力,但至今仍未研发出非激素型男性避孕药,也没有一款具有临床应用潜力的男性避孕药,其中部分原因是由于人们对精子发生和精子生物学的了解还不够。

  近日,广东省计划生育专科医院唐运革秦卫兵团队,联合美国内华达大学闫威教授团队,在国际顶尖学术期刊Nature子刊Nature Communications杂志发表了题为:Triptonide is a reversible non-hormonal male contraceptive agent in mice and non-human primates(雷公藤内酯酮是小鼠和非人类灵长类动物中可逆的非激素雄性避孕药)的研究论文。

  该研究发现并证实,传统中药雷公藤中提取的雷公藤内酯酮(Triptonide)是一种口服、非激素的、高效男性避孕药,停药后数周即可恢复,且未发现明显的系统毒性副作用

  这项研究是非激素类男性避孕药研发领域的重大突破可作为极具转化应用前景的非激素类男性避孕候选药

  

源于药物副作用的意外发现

  雷公藤,是卫矛科雷公藤属植物,在我国南方地区广泛分布,具有清热解毒、祛风通络、舒筋活血等功效,作为传统中药用于治疗类风湿性关节炎红斑狼疮等自身免疫病,已有超过200年的历史。

  但是,1983年首次有报道称,长期服用(3个月以上)雷公藤的男性出现不育症,此后,研究人员从雷公藤中分离提纯了上百种化合物,希望从中找到导致男性不育的具体化合物。

  之后,有初步研究发现雷公藤中提取的一些化学物能够有效减少雄性大鼠的精子数量和活性,具有可逆性避孕作用,但是具有严重肝毒性。

  避孕作用的可逆性最小的副作用,是作为口服男性避孕药的两个最基本要求,做不到这两点,就无法继续进行后续研究开发。

十年磨一剑

  唐运革秦卫兵团队从2009年开始进行雷公藤提取物的避孕性研究,2012年,该团队发现雷公藤中提取到的雷公藤内酯酮在雄鼠身上具有良好的避孕有效性和可逆性。

  

  2015年,为进一步测试雷公藤内酯酮在灵长类动物中的有效性、可逆性和安全性,研究团队联合内华达大学闫威教授团队,开始了探索之路。

  首先,研究团队再次证实了雷公藤内酯酮在雄性小鼠中可以达到几乎理想的避孕效果,每日口服治疗3-4周,即可实现雄性小鼠不育,以相同剂量维持的雄性小鼠可以持续性不育,并在停药后约3-4周内,即可从不育状态恢复为可育状态。

  接下来,研究团队在灵长类动物食蟹猴上进行了实验,每日口服5-6周内可实现雄性食蟹猴不育,同样的,停药后约3-4周内,即可从不育状态恢复为可育状态。

  

  更重要的是,短期或长期服用雷公藤内酯酮,均未观察到或检测到明显的系统毒性副作用。

  这些实验结果表明,雷公藤内酯酮可以作为一种潜在的非激素类男性避孕药。口服雷公藤内酯酮可以诱导雄鼠和雄性食蟹猴精子畸形,使精子失去活力和受精能力,从而达到避孕效果。这种方法的避孕效果近乎100%、无明显副作用,一旦停药,雄性的生育力可以完全恢复,并能生产出正常子代。

实现雄性避孕的具体机制

  最后,研究团队进一步研究了雷公藤内酯酮的作用靶点和实现雄性避孕的分子机制。

  研究团队认为,SPEM1蛋白通过其N末端与连接斑珠蛋白结合,但是雷公藤内酯酮以更高的亲和力与连接斑珠蛋白结合,这种结合破坏了SPEM1蛋白与连接斑珠蛋白之间的正常相互作用,从而导致了和SPEM1基因敲除相似的表型,即精子畸形和雄性不育。

  由于这种结合是可逆的,因此停药后,雷公藤内酯酮消耗殆尽后,SPEM1蛋白与连接斑珠蛋白之间的相互作用恢复正常,精子发生也恢复正常,生育力也得以恢复。

  

  总的来说,该研究发现并证实,传统中药雷公藤中提取的雷公藤内酯酮(Triptonide)是一种口服、非激素的、高效男性避孕药,停药后数周即可恢复,且未发现明显的系统毒性副作用

  这项研究是非激素类男性避孕药研发领域的重大突破可作为极具转化应用前景的非激素类男性避孕候选药

  据悉,研究团队将开展下一步研究,加快这项科研成果的转化,着手开展雷公藤内酯酮临床试验前期准备,以期早日研制出安全、有效、可逆的人类男性避孕药。

  论文链接:

  https://www.nature.com/articles/s41467-021-21517-5

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