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张文宏 | 真正杀死我们的,是我们自身的免疫应答

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  张文宏

  授课老师:张文宏,复 旦大学附属华山医院感染科主任,复旦大学上海医学院内科学系主任,上海市新冠肺炎医疗救治专家组组长。

  *以下根据张文宏2021年1月16日在高山大学云南抚仙湖站的课程部分内容整理而成, 经老师审核后公开发布。

  新冠疫情,大家都对它深恶痛绝,认为它祸害世界,荼毒生灵。今天,我从科学的角度,给大家讲一些人类与病毒、病菌的演化过程,希望大家最终对冠状病毒病能有一个更完整的认识。


  张文宏在高山大学抚仙湖站演讲

  生命的诞生

  大约45.6亿年前,太阳在一个坍缩的氢分子云内形成,而地球则在那之后的0.2亿年诞生。但那时的地球还一片死寂,没有任何生命。

  但慢慢的,地球的环境开始合成两种生命的基础分子——核酸和蛋白质,并在某一个神奇的时间节点,形成了生命体。

  从简单到复杂,从非细胞形态生命物质到原核细胞,再到真核细胞,从单细胞再到多细胞。这些生命体相互进行基因交换,并在特别合宜的气候与环境下爆发,如寒武纪大爆发。物种之间拼命交流,从无性生殖到有性生殖,诞生了极其丰富的多样性物种。

  在这个过程中,地球上也形成了各种连续性的物种进化路径。


  至今,寒武纪大爆发的原因仍然是科学界的一大疑团,这只能留给未来更多生物学家探究。今天,我们要讲的主角是病毒。

  在自然界里,病毒比各种生命体还要古老及原始。它的成分只有核酸和蛋白,基本上就是一层蛋白膜包裹着一团核酸基因——它本身还没有生命。但某天它有一个偶然的机会进入一个生命体,就忽然变成了生命,这是一个非常独特的现象。

  而所有的病毒性疾病,也从这里开始。

  病毒的入侵

  病毒可以入侵一切生命体:植物、动物或细菌——但前提是,它们必须找到一个受体进行配对。

  每一个病毒的表面,都有自己一些独特的结构,而当病毒接触到其他生物体,理论上,它必然能找到一个地方和这些结构匹配。


  因为所有的细胞,像我们的肺泡细胞、肾脏细胞、肝脏细胞等,表面都有各式各样的蛋白受体。细胞平时能发挥作用,靠的就是这些蛋白,比如:HIV病毒结合的CCR5受体,新冠病毒结合的肺泡表面的ACE2受体,本来都是发挥着功能的蛋白。

  当病毒表面的凸起,正好匹配了细胞表面的凹槽,病毒就会被“吞”进去。这也是为什么我们看到有些病毒专门袭击肺泡,有些侵袭肝脏,有些入侵免疫细胞,而医药生物学家平时的任务就是确认这些通道和靶位,发明药物把它中断或激活。

  不过入侵以后,病毒本身不能直接进行复制。

  病毒的入侵,其实是病毒核酸的入侵。不管以什么方式进入宿主细胞,病毒都会在宿主细胞中释放自己的核酸物质,利用宿主细胞内的原料、能量和场所,合成核酸和蛋白质,然后进行装配,成为一个一模一样的全新病毒。

  这个过程中,病毒只是在自然界中无差别地选择自己适合受体完成入侵,有时对象是动物,有时是植物,对象的选择取决于受体的随机性。

  某一次在进入人体的时候发现我们的某一类细胞上有特异性的受体和他匹配,特别适合它生存。病毒只是为了自己的生存,它其实无意置人类于死地,因为宿主死亡也意味着宿主体内病毒的消亡。

  实际上,由于人类在进化过程中细胞表面的受体跟动物界产生了比较大的区别,所以很多感染动物的病毒并不能感染人。

  打个比方,小鸡小鸭会在鸡瘟中死去,但人类却安然无恙,除非病毒发生基因的杂交、自发的变异,哪一天和人体的受体忽然匹配(如禽流感)才会感染人类。

  而这些病毒在偶然入侵人体之后,往往会在一次次变异中特别适应人类,而逐渐只在人类当中传播、繁殖,再也回不到原来的宿主。

  就像SARS病毒,今天回过头来看,自然界中已经找不到一个跟人类的SARS一模一样的病毒,即使在果子狸里的病毒也只有98%的相似。

  HIV病毒最初源自于猩猩,但在某一天突然发生了变异,特别匹配人的CCR5受体,就演变成了人类忌惮的HIV,但它在猩猩里HIV是不存在的。

  整体上,病毒变异既不可逆,也完全随机。人类在自然界中,只是一种物种而已。今天一个新病毒选择或不选择我们,跟我们好坏美丑、聪明愚钝没有关系。

  随机到什么程度呢?如果HIV没有治疗药物,它基本上会随着人类的性本能向全世界蔓延,无可阻挡。如此一来,某一天我们就会看到一些人类的CCR5在基因突变情况下发生表面结构的改变,导致HIV再也进不去,而这个时候,这个人种的存活率大增,就会被自然筛选出来。

  历史上,每一次出现新物种的时候,事实上都是面临自然选择的时候,大量的人死去,而人类在死去的过程中进化——更准确来说,应该是演化。

  不过,由于人类发明了很多伟大的靶向性药物,比如90年代一系列的抗逆转录病毒药物、蛋白酶抑制剂、核酸酶阻断剂,使得这样的自然选择没有在这个时间节点发生。

  这也是为什么我常说:人类的文明是反自然的。科学、医学的存在是反自然的。在自然界里,我们特别卑微和渺小,但同时我们又非常顽强和伟大。


  病毒的演化

  人和病毒共进化

  人类生存发展到今天,事实上我们同时在和各种病原体共进化。共进化里最主要的机制,是我们的免疫系统。

  人类从非洲走出来的这6.5万年,靠的不是精湛的医学,而是我们相对成熟的免疫系统。原则上如果没有什么大问题的话,我们的免疫系统都是会自动驱逐或清除入侵的外来物。包括这一次的新冠病毒,我们不要把医生的角色看得太重,其实最本质还是要靠我们自己的免疫能力。

  那么为什么病毒、细菌会致病?当中的一个主要原因,是因为免疫系统对这些外来物产生抵抗。

  打个比方,今天我作为外来物种来到了今天大家所在的群体中,大家会考察我,如果大家欢迎我,是因为大家把我看作了你们的一份子;但如果校长把我看作外人,让大家抵制我,现在的氛围就不是那么和睦了。免疫系统也一样。

  当SARS(或HIV)侵入人类免疫系统,杀死人类的其实并不是SARS病毒本身。病毒的原意只是借宿主的细胞一用,进行扩增。真正杀死我们的,是我们自身的免疫应答。

  当某一刻,我们的免疫系统识别了外来物,身体会启动免疫应答,诱发非常强烈的炎症反应,而这就足以使老年人的肺因为水肿死于肺衰竭。这也是我们今天很多疾病发生的主要原因。

  同时,免疫系统也在跟病毒进行赛跑,产生另一种非常重要的物质——抗体

  任何病毒,受体总会有个形态,都涉及氨基酸序列和蛋白组合。但无论是哪一种,当巨噬细胞吞噬掉病原体并把它绞碎,会把这些碎片会送到免疫系统中心搜索与之匹配的蛋白,我们称之为抗体;而在人体近乎无穷尽的抗体序列库中,我们必然能找到编码这样蛋白的核酸序列,并形成抗体,但是需要时间。

  人体通过大量产生抗体,抢先在新病毒入侵细胞之前,把它包围住,可以阻止病毒进入新的健康细胞。这也是我们人类免疫系统起作用的机制之一。


  生物的多样性是无穷无尽的,而我们的免疫应答也是无穷无尽,足以应对自然界的各种外来物,但也同时诱发一系列炎症反应,甚至造成死亡。

  另外,有些病毒入侵之后,机体通过紧急免疫应答会把病毒给清除出去,但这个病毒也可能跟人类达成一个“共识”,留下很少一部分潜伏在我们的机体的某一个角落里面。

  比如说疱疹病毒藏在神经细胞之中,平时看不到,但当免疫系统转弱,它就会突然冒出来。这也是很多老年人发生带状疱疹的一种机制。

  说到潜伏,HIV则更厉害。它通过逆转录技术,在我们T细胞的DNA切一个口子,把自己的基因嵌进去。换言之,它把自己定成了人类细胞的一部分,以我们作为它的模板进行扩增。

  乙肝病毒应付人类的免疫系统也非常厉害。在细胞外,它原本的病毒基因是一个不完整的圈,但侵入细胞后,它会利用我们的聚合酶把自己的基因修补成一个完整的圈,再搅成一股闭合的环状绳,跟我们的染色体组合在一起,我们称之为cccDNA的闭合环状核酸结构。

  跟带状疱疹一样,它一般只是静悄悄地潜伏着,但当宿主免疫功能衰弱或开始识别它的时候,它就迅速转为一个开放模板,不断复制病毒。

  在自然界中,病毒存在无数这样的机制,而最终它总会找到那个让自己存活下来的方式。

  免疫的崩溃?

  随着人类万年来的迁徙,实际上我们凭借免疫系统,已经学会了如何与病毒等病原体周旋。这也是为什么人类可以长时间存活下来。

  结核病是由结核杆菌感染引起的慢性传染病。结核菌可能侵入人体全身各种器官,但主要侵犯肺脏,称为肺结核病。它曾一度是不治之症,得该病的人命运都很悲惨,很有可能会在长期患病中失去劳动力,最终咯血或者在呼吸衰竭中死去。不过随着科技的发展,现在的肺结核都是可以被治愈的了,而且被治愈之后,再次复发的几率非常低。

  但是在中国,还是有很大一部分人在经受着结核病带来的痛苦,那些人往往都是最贫穷的人。

  贫穷的人因为营养不够,无法形成强大的免疫力跟这个非常古老的病菌抗衡,最终演变成活动性的结核病,因气管、血管破裂出血而死亡。

  那么 ,为什么这些问题在古代不存在?

  其中一个客观因素是:古代人的寿命短得多,平均不超过40岁。但今天,人类在自然中把自己活到了90岁,于是像肝硬化、肝癌、结核病、肿瘤这类在古代不那么重要的病,严重性立刻都上了一个等级。

  在人类文明发展的过程里,各大陆起初会形成各自流行的传染病种,不时通过人类迁徙向彼此传开。

  曾经有一个病人昏迷之后送到我的病房,生命垂危。诊断之下,我们发现病原体是一个远自非洲的虫子(非洲锥虫病)。这个病例的确诊与治愈过程非常高大上,显示人类文明与技术的力量。

  病人早上10点送到医院,下午发现存在致病的虫子,当时我们第一次启用了的“高通量测序技术”,在24个小时内完成测序和抗体检测,再火速发给世卫组织请求发派药物。从病人入院,直到两瓶药从日内瓦送达我们华山医院,全程71小时,完成了一次和死神的赛跑。

  这件事之后,我们在国际上发表了一篇文章,让全世界知道诊断输入性传染病的新技术。

  至今,进入人体的病毒种类更多,千奇百怪,已知跟人类疾病相关的大约有5000种,但仍未发现的可能还有数百万种。大量病毒一直呆在偏远、人类尚未接触的深海或冻土层里,等待某一天被解封,犹如潘多拉的魔盒。

  比如在1980年代,美国NIH的流感病毒研究所为了研究1918年席卷全球的西班牙流感病毒,曾派人到美国的阿拉斯加,在当地的冻土层里寻找当时因流感而死去的尸体,最后也成功把病毒核酸分离了出来(并发现了西班牙流感起源自禽流感,都是H1N1基因分支)。这也说明了病毒的基因一直储存在自然界,只是没有到达人类社会而已。

  实际上,传染病之所以成为传染病,是在农业革命以后才开始。

  在那之前,人们因感染而死的事不时在上演,作为自然界里的一份子,一个物种刹那出来、一个物种刹那消灭,此起彼伏,都属于自然阶段。但当农业革命开启,而哥伦布的足迹遍布世界,这些病随着人类足迹全球蔓延成为可能,病毒的传播也是新老大陆物种交换的一部分,只不过给人类带来很多麻烦。

  就像上午金力院士提到的天花病毒,以及南美洲印加帝国的灭亡——不是因为100个西班牙枪手征服了美洲,而是因为这个国家的所有人对突如其来的天花病毒没有任何抵抗力。

  疫情的防控

  所以从这个角度上看,今天中国的防控政策与快速反应策略能把一个在自然界原本成为常驻病毒的物种迅速剿灭在摇篮期,使它变成一个短暂现象,是历史上前所未有的。

  不过这也来到了一个现实的问题:有一天当世界重新开放,中国是否会变成过去的没有免疫力的新大陆一样?除了疫苗可以应用外,这些问题都要通过公共卫生体系来解决。

  1910年,中国面临鼠疫,伍连德先生通过戴口罩、人群隔离、尸体焚烧、把火车充当医院等措施,基本把东北的疫情给控制住了。将来,如果我们公共卫生能做到极致,传染病在早期就可以被阻断。


  1977年,随着最后一例天花在索马里治愈以后,人类再没有天花了——但这也是人类历史上唯一一个被成功剿灭的病毒。

  天花之所以可以灭绝,存在大致四个条件:

  第一、病毒进化到了只是人类有,其他物种没有。

  第二、疾病属急性,不涉及无症状感染者和慢性携带者。

  第三、疫苗有效。

  第四、全球大协作。

  那么回过头来,今天的新冠病毒是否符合这四个条件?从这四点判断下来,我们也能够对这一次新冠疫情有一个比较现实的预估。

  另外,我们知道病毒,包括新冠病毒是一直在变异的,这是一个问题。而它的变异对人体的免疫有没有影响?暂时还不确定。所以在这种情况下,疫苗究竟还有没有效?

  关于这个问题,我们想想人类的天花是靠什么解决的?打牛痘疫苗。

  牛痘是一种牛感染的病毒,具有类似天花病毒的抗原特性。人打了牛痘疫苗之后,由于人和牛存在种系之间的隔离,细胞受体有所不同,牛痘病毒不能在人的细胞内形成严重的感染,但是诱发的免疫应答则足以让人类从此产生对天花等痘科病毒具有抵抗力,形成足够的有效抗体。换言之,牛痘是人和天花病毒有免疫交叉反应的一个减毒活疫苗。

  现在人类的结核病,基本也是同样的原理,用牛结核分枝杆菌作为疫苗,现在中国每个人都打。效果好不好?坦白说,效果不好。但有没有效果?有效果,可以避免生非常严重的结核病。

  对于新冠来讲,今天我们打疫苗的速度如果太慢了,会给病毒充足的时间变异。全世界慢悠悠地打,而新冠病毒在充分地变异,尽管它变异的速度没有流感快,最终也会逃避疫苗的保护作用。

  对病毒而言,疫苗本身是一种自然选择的压力。没有疫苗的时候,病毒的变异是随机的,新出的疫苗对大部分病毒还是会起效;但是在有了疫苗之后,一旦疫苗打得太慢,迅速变异的病毒当中必然会有一款可以逃避疫苗的保护,并在自然选择下迅速得到扩增,最后导致疫苗失效。

  作为一个渺小的物种,人类文明在挑战自然选择时显得伟大,但也往往变得傲慢。今天的新冠疫情,就是因为人类傲慢不逊,侵犯了自然界的边际。对疫情的前景,我保持乐观——但如何跟病毒共同生存,可能还需要我们人类有更成熟的智慧。

  ※作者 | 张文宏

  ※整理 | 邱施运

  ※编辑 | 朱珍

  (本文转载于“高山大学”公众号,转载请联系作者获取授权,并注明出处。)

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