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Cell | 人类肠道真菌调节免疫的机制

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  撰文 | 我的闺蜜老红帽

  责编 | Qi

  肠道真菌是肠道菌群的重要组成部分,与此同时,肠道真菌紊乱可以造成严重的真菌感染。现代医学的治疗手段,比如免疫抑制治疗,化疗和器官移植,很可能导致致病和致死性真菌感染,从而影响数以百万计的人类的生存和健康【1】,而这些感染,通常是由来自于肠道的念珠菌所引起的【2, 3】。但不幸的是,抗真菌药物缺乏,以及抗药性念珠菌发展进化,使得真菌感染的死亡率高达50%。

  目前应用的绝大部分抗菌和抗病毒疫苗的工作机理是增强抗体所介导的免疫应答【4】。值得注意的是,身体中针对细菌和病毒的抗体可以起到很好的免疫应答作用,从而保护机体不受感染,但是,目前已知的抗真菌抗体,往往在发生严重消化道疾病的病人体内才检测的到,也往往只会用来作为疾病确诊的指标。当然了,近些年来的工作显示,一些健康人群的血清中也会存在某些抗特异性真菌抗原的抗体【5, 6】,那么问题来了,这些抗真菌抗体靶向哪类真菌?是如何被诱导出的,又受何种机制调控,行使何种功能?

  近日,来自美国纽约的Iliyan D. Iliev研究组在Cell杂志上发表题为Human gut mycobiota tune immunity via CARD9- dependent induction of anti-fungal IgG antibodies的研究性文章,发现人类和小鼠体内的抗真菌抗体大部分是由白色念珠菌所诱导的,而固有免疫系统重要调控因子CARD9在抗真菌抗体产生过程中起到至关重要的作用。

  

  首先,作者通过基于流式细胞术的高通量抗体筛选检测技术,即将标有荧光标签的肠道菌与血清共孵育,发现肠道真菌可以与血清中的免疫球蛋白G相结合。并且,还确定在小鼠和人类中,与真菌相结合的免疫球蛋白G基本上都存在在血清中,而免疫球蛋白A则通常存在于肠道中。值得注意的是,作者通过测序技术,发现与免疫球蛋白G相结合的真菌基本上都隶属于白色念珠菌。

  有报道指出,在小鼠和人类中,白色念珠菌可以诱导TH17的产生,并激活免疫应答,导致炎症。但是,白色念珠菌是否可以诱导抗体的产生仍旧不得而知。为了研究这个问题,作者给无菌小鼠植入不同种类的真菌,发现植入白色念珠菌的小鼠所产生的抗体水平最高,并且,这些抗体来源于脾脏中的B细胞生发中心。

  接下来,作者研究真菌所诱导抗体的具体功能。作者在无菌小鼠中植入白色念珠菌,提取血清,并将这些富含抗真菌抗体的血清注入SPF小鼠,这些SPF小鼠进行了化疗药物的预处理,存在严重的真菌感染。作者发现,与只注入无菌小鼠血清的对照组相比,上述小鼠的致死率明显下降。这说明靶向真菌的抗体可以有效保护真菌感染带来的高致死率。

  目前为止,CARD9是唯一一个被报道缺失后可以引起真菌感染的分子,并且对细菌和病毒感染以及免疫应答不产生影响。CARD9可以活化NFκB信号通路,启动下游的细胞因子分泌,激活抗真菌免疫。这些结果说明,CARD9很可能是联系肠道体液免疫和抗真菌免疫的关键性分子。作者发现,CARD9缺失的小鼠,虽然白色念珠菌的荷载量很高,却几乎不产生抗真菌抗体。这说明CARD9在白色念珠菌诱导抗真菌抗体产生过程中起到了至关重要的作用。另外,作者通过构建不同细胞的CX3CR1缺陷小鼠,确定CARD9+CX3CR1+巨噬细胞参与了白色念珠菌诱导抗真菌抗体产生这一过程。

  

  综上所述,作者发现了小鼠和人类肠道中的共生真菌可以诱导血液中抗真菌抗体的产生,从而可以保护宿主免受和减轻致死性真菌感染的侵害。在机制方面,作者确定了免疫调控因子CARD9以及巨噬细胞亚类CARD9+CX3CR1+在抗真菌抗体的产生过程中起到至关重要的作用。

  原文链接:

  https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.01.016

  制版人:十一

  参考文献

  1. Brown, G.D., Denning, D.W., Gow, N.A.R., Levitz, S.M., Netea, M.G., and White, T.C. (2012). Hidden killers: human fungal infections.Sci. Transl. Med.4, 165rv13.

  2. Fan, D., Coughlin, L.A., Neubauer, M.M., Kim, J., Kim, M.S., Zhan, X., Simms- Waldrip, T.R., Xie, Y., Hooper, L.V., and Koh, A.Y. (2015). Activation of HIF-1a and LL-37 by commensal bacteria inhibits Candida albicans colonization.Nat. Med.21, 808–814.

  3. Zhai, B., Ola, M., Rolling, T., Tosini, N.L., Joshowitz, S., Littmann, E.R., Amoretti, L.A., Fontana, E., Wright, R.J., Miranda, E., et al. (2020). High-reso- lution mycobiota analysis reveals dynamic intestinal translocation preceding invasive candidiasis.Nat. Med.26, 59–64.

  4. Plotkin, S.A. (2010). Correlates of protection induced by vaccination.Clin. Vac- cine Immunol.17, 1055–1065.

  5. Chiani, P., Bromuro, C., Cassone, A., and Torosantucci, A. (2009). Anti- b-glucan antibodies in healthy human subjects.Vaccine27, 513–519.

  6. Huertas, B., Prieto, D., Pitarch, A., Gil, C., Pla, J., and D ??ez-Orejas, R. (2017). Serum Antibody Profile during Colonization of the Mouse Gut by Candida albi- cans: Relevance for Protection during Systemic Infection.J. Proteome Res.16, 335–345.

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