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“夺命”临床试验:冠心病药物疗效明确,一验再验引争议

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  对高血脂、冠心病患者来说,他汀类药物是常用的降脂药,早在2007年即被中华医学会心血管分会推荐为治疗冠心病的一线用药。(视觉中国/图)

  明知一类药物对疾病有效,已被权威诊疗指南推荐,为何还要进行大量的临床试验并频频发表论文?

  “反复验证一个已经被认可的结论,就好像抄了作业的正确答案,还要花些心思让解题过程看起来跟标准答案不大一样。”

  2021年春节前夕,美国约翰斯·霍普金斯大学医学院和公共卫生学院发表在权威医学期刊《英国医学杂志》上的一项研究引发学界广泛关注。《英国医学杂志》是全球四大综合性医学周刊之一,2019年的影响因子达到30.223。

  文章的第一作者、约翰斯·霍普金斯大学医学院博士后贾元熙告诉南方周末记者,研究团队在全文阅读五千多篇相关论文后统计发现,2008-2019年间,在他汀类药物对冠心病疗效已明确的情况下,仍有2045项不必要的临床试验在中国进行,参与试验的病人总数超过25万,近10万人进入了没有使用他汀类药物的对照组。

  对高血脂、冠心病患者来说,他汀类药物是常用的降脂药,早在2007年即被中华医学会心血管分会推荐为治疗冠心病的一线用药,在国内市场规模已突破200亿元。

  “他汀是一类通过降胆固醇,防治动脉粥样硬化性心血管病的药物,在科学界,有人将其视为与青霉素同一级别的药物发明成就,其安全性和有效性早已被全球公认。”著名心血管专家、北京大学人民医院心研所所长胡大一告诉南方周末记者,看到国内出现如此多重复研究的“垃圾论文”,他也感到触目惊心。

  “对照组里没有接受他汀治疗的病人发生了近3500例心血管事件,包括近600例死亡。”贾元熙认为,基于论文搜索得出的结论,这些伤害原本是可以避免的,部分入组患者被剥夺了接受他汀治疗的权利,这严重违反了临床试验伦理。

  符合“预期”的临床试验

  近几年,每隔一年半载,总能看到他汀类药物陷入“副作用”质疑的漩涡——导致肝损伤、肌无力、糖尿病甚至老年痴呆、加快衰老等,“谣言”导致很多患者不敢服用。

  “辟谣都说了无数次。”胡大一介绍,在人类研发通过降胆固醇防治动脉粥样硬化性心血管病,包括冠心病、缺血性卒中和外周动脉疾病的漫长征程中,找到的第一个降低总死亡率的药物就是他汀,其安全性优于阿司匹林,极少可能发生致残、致死或不可逆转的严重不良反应。

  在过去三十多年的临床实践中,他汀类药物在预防和治疗各种心血管疾病方面功勋卓著,使发达国家心脏病和中风的死亡率降低了30%。中华医学会于2007年3、4月发表了两项冠心病的指南(以下简称指南),基于充分的证据,强烈推荐冠心病的病人使用他汀进行降血脂治疗。国内目前已有7个他汀类药物上市。

  贾元熙介绍,研究统计发现,截至2007年3、4月,中国内地已经有接近400个随机对照试验得出了高度一致的结论,均支持他汀的疗效。考虑到医生需要一定时间来获知指南,研究团队将“冗余”的试验定义为在指南发布后至少一年开始或继续招募新患者的试验,也就是说,在2008年4月后,再通过随机对照试验重复论证他汀的疗效,并无任何创新价值。

  而在中国知网等数据库中,以冠心病、他汀、临床试验等几个关键词进行搜索,不难找到众多近年来发表的、名称相近的论文,比如:他汀类联合心血管药物治疗冠心病的疗效观察、临床疗效分析、疗效及血脂水平影响分析等。

  南方周末记者随机抽取的刊发于2015和2019年的三篇文章显示,在山东省菏泽市某镇中心卫生院、贵州省安顺市某区人民医院、辽宁省鞍山市某二级医院,分别有100、76、70例冠心病患者被纳入随机对照试验:一半人进入常规组,予以常规心血管药物治疗;一半人进入研究组,在服用常规心血管药物的同时,加用他汀类药物。

  在观察药物疗效及患者血脂水平后,这些临床试验得出了毫无意外的一致结论:他汀类药物联合心血管药物对冠心病疗效及血脂水平的改善效果显著,不仅能改善患者的血脂水平,而且能提高冠心病的治疗效果,“值得我院推广”。

  绝大多数“冗余”试验在中国开展

  在中文世界里,研究他汀对冠心病疗效的冗余试验数量之多,远远超出了约翰斯·霍普金斯大学研究者的预期。

  在长达一年的时间里,研究团队对PubMed等三个英文书目数据库,以及中国知网、万方数据、中国科学技术期刊数据库等四个中文数据库进行检索。在关键词筛选出的七万多篇论文里,去除重复的论文,再根据题目和摘要去掉不符合研究要求的论文,研究团队全文阅读了五千多篇文章,最后得到2577个符合研究需求的临床试验记录,而参与试验的病人总数更是超过25万。

  其中,在全球使用最为广泛的英文生物医学类期刊数据库PubMed中,同一时期(2008—2019)报告的此类试验仅有16个。也就是说,绝大多数的“冗余”试验在中国开展。

  “反复验证一个已经被认可的结论,就好像抄了作业的正确答案,还要花些心思让解题过程看起来跟标准答案不大一样。”文章的作者之一、约翰斯·霍普金斯大学公共卫生学院博士生温嘉珺说。

  更值得注意的是,统计显示,有超过10万名进入对照组的病人没有得到他汀治疗,并因此发生了额外的心血管事件3470例,包括559例死亡,973例新发或复发性心肌梗塞等。

  “从循证医学的角度上说,这两千多项随机对照试验的确造成了这些不必要的死亡。我们假设所有的文章都是真实可靠的,作者是负责任有底线的,除非有明确的证据表明这些试验是伪造的。”贾元熙在解释参与临床试验是否导致近600位冠心病患者“枉死”时说。

  “论文工厂”批量制造?

  为何会出现如此多的“冗余”试验?

  研究者发现,所有被纳入统计的临床试验,均未在正规的临床试验注册系统登记注册;文章大多发表在中文期刊,质量不高,作者也较多来自乡镇卫生院、县医院等基层医院,试验规模小,成本低廉。

  南方周末记者联系了随机选取的几篇相关论文作者,询问研究动机及临床试验真实性,截至发稿前暂未获得回应。

  而导致“冗余”的原因,可能包括部分临床工作者在科研方面的培训不足,伦理委员会和研究经费支持机构的失误,医学杂志对论文科学性的忽视,临床试验注册的缺失等等。但多位业内人士提到,国内临床工作者奖惩制度与科研的深度绑定,可能是导致此类“冗余”试验泛滥的最重要原因。

  “中国有六百多万名医生工作在从社区、乡镇到市县级的各级医院,都要求写论文,就会产生大量‘垃圾’(论文)。”胡大一说。做科研应出于探索未知的兴趣,但国内的医生晋升职称机制倒逼着医生做研究,这可能是部分医生没兴趣、也没能力做的事。

  “因为论文数量不够,我至今没能晋升高级职称,恐怕要中级职称退休了。”一位市级三甲医院心内科主治医师告诉南方周末记者,早年间他曾花2000元买过一篇论文,但后来由于拖延跟自责,没有再买过论文,“如果当时更果断些,应该早就晋升了”。

  在该主治医师所在的城市,除工作年限外,晋升副高级(副主任医师)还需在国家级期刊上发表至少两篇论文,晋升正高级(主任医师)要求更高。“据我了解,为了晋升,论文杜撰、抄袭、拼凑等作假行为不在少数。”这位主治医师认为,尤其对于基层医师来说,治病救人才是最重要的,不应让发表论文数量成为“一刀切”的晋升门槛。

  在胡大一看来,做一项药物的临床试验,首先要在国内/国际相关机构平台上登记备案,第二要有伦理审查,第三要有统计学审计,但大量的杂志刊发论文,并不要求具备这些要素。

  在国内,各级、各类、各种社会组织主办的医学期刊数量庞大,胡大一告诉南方周末记者,如今他仍不时收到代写、代发学术论文的推销电话或短信,业内不仅有人情稿、买版面的现象,还有上下游产业链的公司提供发论文服务。

  面对大量行文逻辑、用词、试验方法、结论,甚至数据都非常相似的文章,约翰斯·霍普金斯大学的研究团队也曾困扰,这些论文是否存在伪造,或是通过“论文工厂”批量制造的可能性。毕竟,这些试验完全没有作为临床证据的价值,发表这类文章可能让作者、科室、期刊等关联方获益,唯独对患者没有任何好处。

  相比将患者无端置于额外风险甚至导致死亡,如果这些临床试验都是并不存在的“假数据”,似乎更容易接受,但暴露出的学术造假问题也更严重。“我们没有实锤的证据,因此在文章中没有提到这种可能性。”贾元熙告诉南方周末记者。

  

  据有关论文称,在十一年间,国内开展了两千余项“冗余”的临床试验,造成3500例心血管事件,包括近600人死亡。图为四川内江,医生正在开展心脏手术。(视觉中国/图)

  伦理审查不严引质疑

  目前中国已成为全球开展临床试验数量位居前列的国家,如何进一步提高临床研究的规范性,提升论文的质量,是近年来备受关注的重要内容之一。

  1964年公布的《赫尔辛基宣言》被视为临床研究伦理道德规范的基石。其中规定:“医学研究只有在受试人群能够从研究的结果中受益时才能进行。”而他汀治疗冠心病的疗效早已被国内外医学界公认,冠心病的患者若没有及时服用,可能会导致严重后果。

  中国医学科学院生命伦理学研究中心执行主任翟晓梅告诉南方周末记者,如果医生们真的做了临床试验,论文数据不是捏造的,那么该论文内容如果为真,被纳入研究统计的这些临床试验可能涉及违反两条基本的人体临床试验伦理原则:在已经证明存在安全有效的方案的情况下,只能进行两种有效方案效力对比的试验,而不应进行涉及安慰剂(无效治疗方案)的对比试验;此外,在试验设计时,必须要考虑是否重复、是否还有价值。

  通过伦理委员会的批准,是开展药物临床试验的一项重要前提。而该组织存在的主要目的,就是保护在临床研究中受试者的权益及安全。约翰斯·霍普金斯大学发表的研究发现,有10%的“冗余”试验获得了所在单位伦理委员会的批准。

  翟晓梅向南方周末记者表示,如果研究团队不披露更多此类冗余试验牵涉的研究项目、相关单位及刊发期刊等细节,将不利于相关方及学界进行调查与核实,“要举报或投诉学术不端,必须提供更详细的信息,而不是说仅仅是为了自己发表一篇文章。”

  贾元熙回应称,尽管这些论文的作者对冗余试验负有一定责任,但引起这一问题的原因有很多。公布论文清单可能会使舆论过于针对这些论文的作者,而研究的目的并不是指责某些人或者某些单位,所以研究团队并无计划具体披露所涉作者、单位、人员、基金、期刊等信息。

  “我们希望决策者能够看到我们的研究,为解决这些问题而有所行动,提高中国医学科研的质量。”贾元熙说。

  “首先是职级晋升的评估体系要改。”胡大一介绍,近些年来国务院、科技部等先后出台一系列文件,破除“唯论文”倾向。

  2020年12月1日,人社部官网也发布了由人社部和国家卫健委共同研究起草的《关于深化卫生专业技术人员职称制度改革的指导意见(征求意见稿)》,明确提出要科学合理对待论文,在职称评审和岗位聘任各个环节,不得把论文篇数和SCI(科学引文索引)相关指标作为前置条件和判断的直接依据,不把论文、科研项目等作为职称评审的申报条件。

  从医疗服务的本质出发,患者满意度最能反映医生的技术与服务水平,但这个指标更加难以量化,晋升评定机制如何完善仍需拭目以待。

  而规范临床试验的实施和监管,仅探索把晋升资格与科研成功“解绑”还不够。贾元熙认为,加强从事科研工作的临床工作者的培训(包括伦理与技能),规范伦理委员会的职能,提高资助机构的专业性,梳理和规范监督中文期刊,强制临床试验注册等改革,可能需要多方协作、多环节共同完善才能推动。

  南方周末记者 崔慧莹

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