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周剑锋教授:CAR-T治疗全面开花,但未来还道阻且长

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  2012年,一位名叫Emily 的女孩被诊断为患有急性淋巴细胞白血病,之后,她参加了宾夕法尼亚大学发起的一项临床试验,成为了第一个接受CART-19治疗的儿童患者,她的疾病奇迹般地被治愈了,直至8年后的今天也仍未复发。Emily的经历给了全世界的研究者们莫大的鼓舞,也推动了CAR-T细胞的临床应用进程。

  嵌合抗原受体T(CAR-T)细胞凭借其在血液肿瘤上的良好疗效而成为近年来发展势头迅猛的肿瘤治疗技术。自1989年CAR-T的概念诞生以来,历经28年的研究探索,第一款CAR-T细胞产品终于在2017年获批上市。

  时至今日,CAR-T细胞的研发工作和临床试验工作在世界各地紧锣密鼓地开展,为这项技术带来了前所未有的机遇,但同时,CAR-T细胞技术要想更上一层楼,也面临着不小的挑战。2021年1月30日,在天津举行的首届中国血液学科发展大会上,来自华中科技大学同济医学院附属同济医院的周剑锋教授以“CAR-T治疗肿瘤的现状、挑战和展望”为题,进行了精彩的报告。

  CAR-T细胞市场角逐白热化

  随着国外CAR-T细胞产品的上市,国内的研发进程也进一步加快,多个CAR-T都已进入临床试验,并即将获批上市。

  

  图1 国内进入临床试验的CAR-T细胞产品

  周剑锋教授介绍,中国的CAR-T临床研究数量已经与美国相当,但目前还没有真正商业化的产品。在血液系统肿瘤中,以CD19为靶点的CAR-T细胞仍然居首要地位,与此同时,在实体瘤中的CAR-T细胞探索也从未停止,实体瘤中最常见的靶点是Mesothelin(间皮素)。

  

  图2 中国CAR-T临床试验发展情况

  2017年以来,已经上市的CAR-T细胞在B细胞相关肿瘤中取得了多项新进展,比如长期疗效数据更新,进入更前治疗线数(二线、一线)的研究数据更新、更多的适应症被开发出来等。周剑锋教授以一项使用Liso-cel二线治疗不适合移植的复发难治侵袭性大B细胞淋巴瘤的试验进行了说明,liso-cel是一种自体、CD19导向、由纯化的CD8+和CD4+T细胞以特定比例(1:1)组成的CAR-T细胞疗法。该试验共纳入29例患者,中位年龄为72岁,其中的37%有较高的肿瘤负荷,52%为原发难治性患者,21%的患者在一年内复发,经过治疗,客观缓解率(ORR)为89%,完全缓解率(CR)为56%,且缓解持久。

  CAR-T细胞技术仍面临较多挑战

  这些数据令人鼓舞,但周剑锋教授也提出,虽然CAR-T细胞治疗术称得上是一项跨时代的治疗技术,切实改变了很多肿瘤患者的命运,但目前也面临着很多挑战。

  首先是现有的产品能否让疾病完全治愈的问题, CAR-T细胞产品价格昂贵,但CAR-T治疗后很多患者却会在一段时间后复发,所以如何提高CAR-T细胞的疗效,让其物有所值是未来CAR-T研发要关注的重点。

  第二,产品一旦上市,将面临着和临床其他治疗方法配合使用,如何与靶向治疗、骨髓移植等更好地结合,让患者更好地受益也是需要思考的问题。

  第三,周剑锋教授指出,通用型CAR-T一定是未来发展的大趋势,否则CAR-T的应用前景将会受到较大限制,实现通用CAR-T细胞的技术突破,不仅能够降低治疗成本,也能够让CAR-T细胞治疗的范围更加广泛。

  第四,CAR-T在实体瘤中的效果一直都有待商榷,所以如何让CAR-T细胞治疗术在实体瘤中取得突破,也是研究的主要方向。

  双靶点CAR-T避免靶点逃逸

  如何避免CAR-T治疗后的复发,真正实现临床治愈?周剑锋教授表示,CD19靶点逃逸是CD19 CAR-T治疗失败的最重要原因,肿瘤细胞通过多种不同的机制,逃逸CAR-T细胞的杀伤,让CAR-T细胞失去效果,最终肿瘤细胞大量增殖,导致疾病复发。

  

  图3 CD19 CAR-T靶点逃逸机制小结

  而针对这一点,使用双靶点的CAR-T细胞是很好的解决办法,所谓双靶点的CAR-T细胞是指T细胞可以同时识别两个肿瘤靶点,如此,即使一个靶点表达下降或者改变,另外一个靶点还能发挥作用。最新的临床试验研究表明,CD19/CD20串联的CAR-T细胞在非霍奇金淋巴瘤中疗效显著。

  通用型CAR-T大势所趋

  我们知道,CAR-T细胞的制备一般方法是从患者的血液中分离T细胞,对其进行修饰之后再回输至患者体内。而这种制备方法不仅花费高,而且需要一定的等待时间,而且很多比较虚弱的患者可能并没有足够的血细胞用来制备CAR-T细胞。因此,周剑锋教授认为,异体通用CAR-T细胞产品是未来发展的必然趋势,其具有很多优点,比如价格低、无须等待、可以重复输注等等。

  

  图4 代表性的异体通用CAR-T公司和产品

  目前,制备通用型CAR-T的思路主要有以下几种:

  1、敲除TRAC基因:TRAC是指T细胞受体α恒定区,将该基因敲除后,意味着T细胞表面的T细胞受体(TCR)被清除,避免了移植物抗宿主反应(GVHD)的发生。

  2、在输注CAR-T细胞前,使用CD52抗体,清除宿主体内的T细胞和NK细胞,并且输注的异体T细胞上敲除CD52分子。但要注意,高剂量的CD52单抗药预处理后受试者T细胞和中性粒细胞恢复的时间会延长,患者有一定感染的风险,而且由于CD52单抗药Alemtuzumab抗体在中国并未上市,药物可及性差。

  3、使用CAR-NK细胞。CAR-NK是指将CAR结构表达在NK细胞上的一种细胞产物。从临床试验结果来看,CAR-NK治疗效果优越且能在体内持续扩增和存续。

  4、基于诱导的多能干细胞(iPSC)构建异体通用CAR-T细胞

  初级形式的通用CAR-T产品已经表现出较好的安全性和有效性,可以预见,将来通用性CAR-T具有宽广的市场潜力和应用前景。

  最后,CAR-T细胞在实体瘤中的效果不佳一直让人头痛。虽然针对不同器官和瘤种的CAR-T均有报道,但是由于种种原因,始终没有取得较大的突破,主要原因包括缺乏良好的靶点、CAR-T细胞难以到达肿瘤内部、肿瘤抑制性的免疫微环境等。

  

  图5 肿瘤微环境

  总之,要使用CAR-T细胞攻克肿瘤,我们还需要更多的创新,更多技术的突破。相信随着各国科学家孜孜不倦、持之以恒的钻研,CAR-T细胞治疗技术的应用会迎来更加广阔的舞台。

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