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90后剑桥归国女生研发大尺度人造气管构造技术,可在体外还原器官发育,成功率为90% | 专访

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  “我喜欢做探索性项目,吸收知识确实很容易,创造新知才是更高的维度,也更具有挑战性。”来自河南漯河的 90 后剑桥博士刘烨,坚定认为组织工程就是她的 “菜”。


  图 | 刘烨(来源:受访者)

  前不久,她刚以第一作者身份在 Advanced Science 发表论文《通过类器官定型组装及融合技术构建大尺度人造气管》(Bio‐assembling Macro‐Scale, Lumenized Airway Tubes of Defined Shape via Multi‐Organoid Patterning and Fusion),这也是其在剑桥大学工程系读博期间的代表作品。

  立项该研究的主要背景是,对一个生物体来说,在 TA 从胚胎发展到完整个体的过程中,必然要经历组织和器官的一系列发育,这个过程复杂且精妙,如人类可从一枚小小受精卵长为 “七尺男儿”。

  对组织工程这门学科来说,它的任务是设计创造出合适的细胞材料以及微环境,把器官发育的关键阶段还原出来,并在生物体外培育出高度仿生、且具备一定功能的人造器官。

  基于此,在剑桥大学工程系教授黄艳燕和合作导师 Joo-Hyeon Lee 的指导下,刘烨开发出类器官 3D 组装及融合技术(MOrPF),这是领域内首次诞生这种技术。使用该技术,可在小鼠体外构建出小鼠气管和小肠管子等人造器官,这些器官的尺寸可控、形状也可控、并且具有中空的管腔结构。


  图 | MOrPF 类器官组装和融合技术示意图

  器官再造,是当前备受关注的领域,即用组织工程手段、通过设计动物干细胞体外发育的合适环境,创造出形态和功能上高度模拟真实器官的人造器官。一般来说,实验室生产的人造器官零部件,可作为新兴的药物研发工具、以及组织修复的原材料。

  为构建出形态和功能逼真的人造器官,在导师黄艳燕的指导下,刘烨决定采用组装以及融合迷你器官(也叫类器官)模块单元的方法,这种方法可把多个微小类器官串联起来,并培育成长长的人造器官管子。

  据悉,类器官是一种囊泡状的多细胞微型组织,具有类似器官上皮的三维结构和功能,在构建大尺寸仿生器官上拥有巨大潜力。然而,常规培养条件下,多数类器官很难突破毫米尺寸,并且形状和大小非常不均一。


  图 | 显微镜下的小鼠气管类器官,每个类器官尺寸在 0.1-0.8 毫米之间,与真实动物器官的大小相去甚远(来源:受访者)

  此前,也有其他学者尝试通过类器官融合,来创造大尺寸人造器官。但是,虽然相邻类器官的表层细胞容易发生融合,但相邻类器官的交界面之间存在着一层细胞屏障,这导致类器官内部腔囊的融合一直都很困难。

  而要想模拟气管、小肠等中空的管腔状器官,就要打通相邻类器官之间的那层细胞屏障。就好比相邻的一排房间互相隔着一堵墙,刘烨要做的工作是拆掉这些墙,打通所有的空间,这样就可以生产更大的连贯空腔。

  类器官组装另一个挑战是,由于常规培养条件下物质交换效率的局限,此前的人造器官厚度有限,很难突破毫米尺寸。这是因为在常规实验条件下,组织厚度一旦超过 0.5 毫米,会使内部细胞缺乏营养物质,进而导致细胞坏死。

  针对此,刘烨采用 3D 打印的聚二甲基硅氧烷模具去模拟真实器官的尺寸,并把类器官堆叠在器官模具的凹槽中,对组装后的类器官进行短暂塑形。整个生物组装过程,跟使用模具制作巧克力的过程非常相似。

  此外,类器官在塑形后,细胞层之间的力学作用可使 3D 设计的器官长期保持设定的形状,因此无需额外生物支架支撑。这时类器官在悬浮条件下,就会逐渐发育成中空的器官管子。

  她设计的 MOrPF 方法主要有两大要点:第一是用 3D 设计的器官模板去还原真实器官的尺寸和大小;第二是使用低细胞外基质的悬浮培养条件,促进类器官内部腔囊之间的贯通融合。

  组装后的类器官经过几周的悬浮培养,可逐步实现表层细胞层的连接、内层细胞的排泄、以及大尺寸管腔结构的贯通。


  图 | 类器官聚合体(MOA)在悬浮培养条件下的形态变化过程

  据刘烨介绍,该方法不仅可定制出形态和大小均可控的人造气管,还可构建出肠管等其他类型的器官管子。通过 MOrPF 生物组装类器官的方法,可将传统类器官的大小从亚毫米尺度提高到器官尺度。同时,在悬浮培养条件下,它还实现了快速、高效的管腔发育,成功率在 90% 以上。


  图 | MOrPF 构建的管腔状人造器官应用示例

  创造大尺寸、高仿真的人造器官,一直是组织工程领域在探索的难题。为此,黄艳燕给了刘烨很多指导,过程中也经历不少试错,甚至将近一年多时间都没有正面结果。

  一次偶然观察中,她捕捉到一个神奇的现象:类器官之间的腔囊好像融合了!思前想后,她推测可能是因为使用了低细胞外基质的悬浮培养条件。为验证这个猜想,她继续探索并证实:悬浮培养条件的确是类器官自组装成空腔大器官的关键。

  回忆这次发现,她告诉 DeepTech:“关键是要设计出合适的体外培养环境。环境对了,细胞们就会自发组装和发育,并自动完成接下来很多神奇的步骤,就像它们在真实器官发育过程中应该做的那样。幸运的是,我们设计的悬浮培养环境,跟动物气官融合过程中的发育条件非常接近,所以才能在体外还原出器官发育的关键步骤。”

  据悉,MOrPF 构建的管腔状器官,未来有望做成人体尺寸的人造器官。人造器官的腔囊,可连通生物灌流系统、模拟管腔状器官机械性舒张和蠕动等生理活动。

  在“可呼吸的肺” 和 “可蠕动的小肠”等 器官芯片上,人们可观察器官的病变过程和药物疗效,从而降低实验动物的使用。此外,人造器官也可与平滑肌、间充质干细胞等细胞共同培养,最终可获得更强大的功能,并能作为组织修复器官零件的原材料。

  谈及未来,刘烨表示会继续深挖这个领域,因为其中涉及到细胞骨架、细胞迁移、器官发育等基础研究,她说这些领域值得深入挖掘一辈子。

  留学剑桥后回国:希望回来做点事

  刘烨今年 30 岁,本硕就读于西安交通大学生物医学工程专业,博士师从剑桥大学工程系华人教授黄艳燕。她能去剑桥读博,除个人努力外,也获得了斯伦贝谢未来学院博士奖学金(Schlumberger Faculty for the Future)、以及剑桥大学三一学院(Trinity College)的帮助,其中斯伦贝谢未来学院博士奖学金非常鼓励女生读理工科。博士学成后,她回到祖国并来到清华大学,继续生物和工程交叉学科的博士后研究。

  谈及生物专业学生该如何在深造时选专业 ,她表示,生物类博士的求学周期比较长,从现实的角度来看,可能一直处于挣不到钱的无产状态。另外科研过程中需要面对很多不确定因素,做实验也需要大把的耐心,因此是否读博需要看个人兴趣和抗压能力。

  她说:“有时候不必听太多外界的说法,主要是看你发自内心地热爱什么。如果喜欢挣钱,可选择能快速变现的实用型专业。如果想深入学习,觉得某个领域好、值得去研究,那你就去投入。”

  -End-

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