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《自然》:“癌王”竟是这么来的!MSKCC科学家发现,最强癌基因KRAS与组织损伤协同诱导表观遗传改变,导致胰腺癌癌前病变

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  虽然奇点糕平时不怎么吃娱乐圈的瓜,但往往会关注一下那些英年早逝者们的病因,比如年前一位影视大佬离世,就传言是因为胰腺癌,引发一阵唏嘘:为什么都2021年了,“癌王”还是这么难搞呢?

  事实上别说是用治疗打败癌王了,就连对胰腺癌具体的发病机制,科学界到现在仍知之甚少,线索也是七零八落。从导致胰腺癌的危险因素,到细胞发生胰腺癌中常见的“最强癌基因”KRAS突变再到最终致癌,这中间还缺少一条主线。

  而在近期的《自然》上,纪念斯隆-凯特琳癌症中心(MSKCC)的研究团队就用新的发现把这条线串了起来:导致胰腺组织损伤的危险因素,会与KRAS突变“合谋”,导致胰腺上皮细胞产生足以致癌的早期基因表达失调

  具体来说,存在KRAS突变的胰腺上皮细胞,会在应对组织损伤的正常腺泡导管化生过程中,呈现独特的染色质状态,导致的基因表达失调会为后续的细胞癌变埋下伏笔,而如果阻断这一过程,就有希望在早期治疗胰腺癌[1]。


  这算是找到了胰腺癌发病的核心问题之一

  (图片来源:Pixabay)

  听过KRAS突变的读者估计不少,尤其是最近几年靶向它的治疗也终于有所进展,奇点糕还介绍过肺癌、结直肠癌的治疗相关动态。而90%的胰腺导管腺癌(PDAC)中,也能检出KRAS突变,可以说KRAS和胰腺癌就绑在一起了[2]。

  但过往的研究却显示,如果胰腺细胞只存在KRAS突变,那么癌变的比例反倒相当低,只有在被慢性/急性胰腺炎推一把之后才会迅速癌变[3],这意味着KRAS突变单独的致癌性并不强,组织损伤导致的胰腺炎也是如此。

  那么KRAS和组织损伤,是怎么在促癌方面狼狈为奸,1+1>2呢?有研究关注了胰腺在受到酒精等物质损伤时,修复过程中发生的腺泡导管化生(ADM)过程,也就是胰腺上皮细胞暂时重编程,呈现导管细胞样状态。

  但如果胰腺上皮细胞存在KRAS突变,ADM这个过程就会一直持续,最终导致胰腺癌前病变[4],而且过程非常迅速,也没有发现其他基因突变的参与。于是MSKCC的研究团队猜测,这中间发生的应该是表观遗传改变。


  这一张图涵盖了目前已知的一大半表观遗传改变

  (图片来源:NIH)

  研究团队在小鼠身上模拟了胰腺组织损伤,并对是否有KRAS突变参与的状况进行对比,发现在有KRAS突变时,胰腺细胞在发生致癌性ADM的早期,就出现了染色质可及性的大幅增强。

  所谓“染色质可及性”,是指正常情况下高度折叠的染色质结构开放,向转录因子和调控元件暴露出DNA序列,发生表观遗传改变。用研究第一作者Alonso Curbelo的话说,就像是一个压缩文件不该解压的地方解压了”。

  在胰腺组织损伤48小时内,染色质可及性增强就会导致几千种与胰腺癌发生有关的表观遗传改变,而且有2/3会一直保留在癌变的细胞当中,足见KRAS+组织损伤在这短暂的窗口期内做了多少坏事。


  进一步的实验显示,只有当KRAS突变和组织损伤同时出现,这个表观遗传影响胰腺癌变的“开关”才会被打开,而在表观遗传改变中发挥重要作用的,有介导胰腺异常修复的BRD4蛋白,以及调控这种修复过程的白介素-33(IL-33)。


  正常修复和致癌修复的区别,从源头的KRAS突变开始

  研究团队在论文中表示,对于这一整个异常流程的进一步了解,能够为胰腺癌的早诊早治,以及其它存在RAS突变的癌症治疗提供线索,而《自然》配发的社论也认为,其它癌症中很可能也存在类似的组织损伤+致癌突变搭档现象。

  都说癌症要早发现早治疗,那么把癌症直接掐死在未癌变的阶段绝对够早啦,毕竟从这项研究来看,组织损伤→异常修复→癌变的致命过程,可能真的不需要多久啊。

  参考资料:

  1.Alonso-Curbelo D, Ho Y-J, Burdziak C, et al. A gene–environment-induced epigenetic program initiates tumorigenesis [J]. Nature, 2021.

  2.Lennerz J K, Stenzinger A. Allelic ratio of KRAS mutations in pancreatic cancer[J]. The Oncologist, 2015, 20(4): e8.

  3.Guerra C, Schuhmacher A J, Cañamero M, et al. Chronic pancreatitis is essential for induction of pancreatic ductal adenocarcinoma by K-Ras oncogenes in adult mice[J]. Cancer Cell, 2007, 11(3): 291-302.

  头图来源:Pixabay




本文作者 | 谭硕

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