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应化所章培标《AFM》:如何通过磁性纳米颗粒控制PLGA植入物在体内的命运?

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聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)是美国食品药品监督管理局(FDA)批准的医疗材料,由于其易加工性、机械性能、生物相容性和生物吸收性,已成为制药和组织工程中最受欢迎和最有价值的生物聚合物之一。然而,复杂的生理环境使植入后PLGA的降解行为无法预测。已有研究证明,当降解温度提高到60°C时,PLGA的水解速率提高数倍,但长时间保持高温是不切实际的。最好的方法是人为地提高指定位置的局部温度,以加速植入支架的降解。磁热疗具有更可控制的加热面积和温度,并且其热源(交变磁场,AMF)具有很强的组织穿透力,几乎不受生物组织的影响。同时,磁性复合材料可促进通过磁性致动的机械刺激成骨细胞分化。因此,通过磁性材料的AMF下磁热效应实现可控降解是骨组织工程的理想的策略。

中国科学院长春应用化学研究所章培标研究员近期在《AFM》发表研究文章“Spatiotemporal Magnetocaloric Microenvironment for Guiding the Fate of Biodegradable Polymer Implants”。作者在体外评估了PLGA植入物磁控降解的可行性。结果表明,磁热微环境可以有效地调节磁性复合支架的降解行为。具有合适尺寸和更好界面相容性的磁性纳米粒子(NPs)可以通过能量传递来进一步提高磁热效率。分子动力学模拟很好地验证了实验结果,并为设计可磁控降解的纳米材料提供了可靠的指导。这对临床医学具有重要的指导意义。


合成磁性NP

这项工作中通过热分解法合成两种磁性NP来制造复合材料。与4%的油酸改性的氧化铁NPs(IO NPs)相比,24%的油酸改性的氧化铁NPs(IO-OA NPs)与PLGA基质具有更好的界面相容性。IO-OA NP的形状为球形。两种NPs均为超顺磁性,IO NPs和IO-OA NPs的饱和磁化强度(Ms)分别为64.7和46.1 emu g -1。具有相同Fe含量的PLGA支架——IO / PLGA和IO-OA / PLGA支架的Ms值分别为0、2.16和1.70 emu g -1。


图1 聚合物植入物中磁控降解的示意图。a)磁性纳米颗粒和复合支架的制备方法。b)AMF下支架的降解装置模型。c)利用磁性NP的磁热效应来调节可生物降解聚合物的水解速率。d)由磁性NP的特性以及支架的相应降解状态引起的能量传递差异的微观机制。e)具有可移植,可穿戴,无创和时空疗法优势的决定可生物降解聚合物植入物命运的预期设备。

降解研究

在降解过程中所有样品在12周时都可以保持原始的圆柱形状,但收缩程度有所不同,这在AMF下的磁性支架中更为明显。16周后,所有IO-OA / PLGA支架均已塌陷,一半IO / PLGA支架开始断裂。在降解的前8周中,支架直径和高度表现出明显的下降。同时,在降解的前4周内,AMF+下的磁性支架的尺寸明显收缩,支架在第16周倒塌。


图3降级过程中关键指标的变化。a)降解过程中0–16周时支架的总体外观变化。降解过程中,支架在0–16周的尺寸变化:b)直径;c)高度;d)质量损失变化;e)降解介质的pH值变化;f)分子量和g)多分散性变化。

质量损失和分子量

在降解的最初4周内,所有支架的质量损失并不明显,然后逐渐增加。所有支架中PLGA分子量随降解时间呈指数下降。PLGA在降解介质中的水解分为三个阶段。在第一阶段,分子量以低质量损失快速降低。在第二阶段中,单体开始形成,质量损失严重,但分子量的变化减小。在最后阶段,总质量损失完成,可溶性低聚物继续水解,直到全部转化为单体。在AMF +下,磁性支架(特别是IO-OA / PLGA)中PLGA的质量损失和分子量变化更明显,表明磁热效应引起的高温可以加速PLGA酯键的水解。

pH值变化

PLGA的水解将产生充当亲水剂和催化剂的单体酸,从而进一步加速降解过程。样品介质的pH值将发生变化,这也是降解的关键指标。随降解时间增加,降解介质的pH值均逐渐降低,但下降速度减慢。pH值的轻微变化可以减轻炎症的发生,提高在体内支架的磁-受控降解的可行性。

形态与微观结构

通过溶剂混合法制备的支架具有较高的孔隙率和孔连通性,这是组织工程支架促进细胞向内生长以及运输营养和代谢产物的关键。降解产物同时在支架的表面和内部产生,但是只有位于支架表面附近的低聚物才能轻易扩散出去。中心部分的低聚物仍被捕获并参与自催化,导致中心处的降解速度快于表面处的降解速度。在降解之前,支架的断裂表面是相对光滑的并且具有清晰的结构随着PLGA的降解和降解产物的释放,支架横截面的粗糙度增加,并且支架的内部结构变得模糊和疏松。


图4降解支架的形态和微观结构表征。a)降解0到12周后,Micro-CT扫描支架的轴向图。在降解过程中, b)开孔的体积和c)支架的闭孔数量的变化。降解0和12周后d)支架的裂缝表面和e)孔壁的SEM显微照片。

机械性能

支架的机械性能是评估新材料在生物医学领域,尤其是在骨组织工程中应用的可行性的重要指标。IO-OA / PLGA支架比PLGA和IO / PLGA支架具有更高的机械性能。随着降解,所有样品的压缩模量逐渐降低添加IO-OA NP可以有效地改善支架的机械性能,这有助于IO-OA NP在PLGA基质中的均匀分散以及表面OA链提供的更多纠缠。植入物的高机械强度对于提供初始机械支撑以应对骨缺损修复的外部和肌肉负荷是必需的。在AMF +下,磁性支架的抗压强度先升高后降低,表明该复合材料适用于修复非承重或松质骨

加热机制

作者以分子动力学模拟探讨了潜在的加热机理,系统地研究了具有高频振动的不同NP对聚合物基体的加热效率。随着交变力的施加,纳米粒子开始以高频率振动并加热系统至不同程度。相比于大颗粒,由于对交变力的响应速度更快,与聚合物基体的接触面积更大,小颗粒表现出较高的加热效率。界面相容性可将接枝链与聚合物基体之间的非键合相互作用直径降低,这意味着接枝链对聚合物基体具有短程吸引力。接枝链与聚合物基质之间的多个相关运动可以促进能量转移。这些结果表明,NPs的大小和接枝链的性质均对加热效率有关键影响


图6分子动力学模拟的模型和结果。a)仿真模型示意图;b)在不同系统中,温度作为仿真时间t的函数。

结论

总而言之,作者设计了一种纳米系统来生成磁热微环境,该环境可以有效地控制磁性复合材料的降解行为。随着AMF的应用,与IO NPs复合而成的支架被适当地加热,更好的界面相容性赋予了IO-OA NPs更高的加热效率。

来源:高分子科学前沿

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