Science | “痛”你所“痛”，“恐”亦其同——老鼠如何感受彼此的痛苦或恐惧？

　　撰文 | Qi

　　责编 | 酶美

　　共情（Empathy，注意和同情——Sympathy区别开来，共情更多的是和另一方一起感受体验）是社会交流的一个重要组成部分，主要涉及到体验他人的感官和情感状态。尽管长期以来被认为是人类独有的能力，但已陆续在一系列物种中被确认存在，通常体现为情感传染，社交转移性疼痛，观察性恐惧以及亲社会行为类型，如安慰和帮助等【1-4】。前扣带皮层（anterior cingulate cortex,ACC）是介导共情作用的神经回路中的一个主要节点，在人类和啮齿动物中，ACC对直接和观察到的疼痛以及社会转移性疼痛的情感和动机反应而言尤为重要【5,6】。ACC被认为与包括丘脑、脑岛、杏仁核和伏隔核（nucleus accumbens, NAc）等与调节情绪和动机状态的大脑区域存在联系【7-9】，然而，这些特定的ACC回路元件在共情相关行为中的作用尚不清楚。

　　1月7日，来自美国斯坦福大学的Robert C. Malenka课题组在Science杂志上发表了一篇题为“Anterior cingulate inputs to nucleus accumbens control the social transfer of pain and analgesia”的文章，在这项研究中，作者通过小鼠模型观察到前扣带皮层（anterior cingulate cortex, ACC）和及其至伏隔核（nucleus accumbens, NAc）的投射选择性地参与疼痛和镇痛的社交转移，而恐惧的社交转移依赖于ACC向基底外侧杏仁核（basolateral amygdala）的投射。总体而言，ACC与不同脑区的联系介导了不同形式的共情反应，对进化上保守的共情机制的深入理解有助于加速开发与神经精神疾病相关的共情相关缺陷的新疗法。

　　在已经经历疼痛的实验动物中，同种疼痛物质的存在可以调节疼痛行为的表达，并在没有受到任何疼痛诱导刺激的“旁观者 （bystander, BY）”小鼠中引起痛觉过敏反应 （hyperalgesia），这种现象被称为“疼痛的社交转移”。首先，作者令BY小鼠与经历炎症性痛觉过敏的同笼小鼠 （CFA小鼠）之间互动1小时，随后BY小鼠表现出与CFA小鼠相同的痛觉过敏反应 （见下图1）。那么，负责调控疼痛发生社交性转移作用的脑区是什么呢？作者通过FosCreERT2 （TRAP2）小鼠与Ai14-tdTomato品系杂交产生的报告小鼠来鉴定在互动过程中激活的神经元类型，结果发现BY小鼠大脑中与先前报道的共情及动机相关的脑区如ACC和NAc，以及与疼痛传递相关的区域，例如丘脑，中央杏仁核和中脑导水管周围灰质被激活。因此，作者假设ACC神经元可能与NAc神经元形成突触连接以介导疼痛的社交转移作用。

　　图1，疼痛的社交转移作用实验设计示意图

　　为此，作者将AAV-CaMKIIa-YFP注射到ACC以证实ACC锥体神经元向NAc发送投射，同时，在TRAP2-BY和-CFA小鼠中应用单突触狂犬病病毒示踪方法，确认ACC神经元和激活的NAc神经元之间存在直接的突触联系。那么ACC→NAc回路是否是疼痛的社交转移所必需的呢？为此，作者通过注射表达抑制性视紫红质 （NpHR）的AAVs并在ACC正上方放置光纤来检测ACC本身的必要性。作者发现，在BY和CFA小鼠的互动过程中激活NpHR可减轻BY小鼠的痛觉过敏反应，但并不能减轻CFA小鼠的痛觉过敏。紧接着，作者在ACC中双侧注射表达NpHR或YFP的AAVs，并将光纤置于NAc上方以检测ACC→NAc投射的必要性。与抑制ACC的作用相似，在1小时互动过程中抑制ACC→NAc的投射强烈损害了小鼠痛觉的社交性传递，相反，如果在ACC中表达光敏感通道蛋白ChR2，并在互动过程中激活ACC→NAc投射，将会引起小鼠的痛觉过敏持续时间显著延长。

　　共情作用并不仅限于疼痛的社交转移，为了检验ACC→NAc回路对共情行为调控的普遍性，作者进一步检测了其在观察性恐惧中的作用。作者令BY小鼠观察测试小鼠反复受到电击的情景，在短暂的观察期内，BY小鼠表现出显著的“冻结样行为”增加，而在24h后将小鼠再现于电击观察情景中时，抑制ACC→NAc回路并不能降低其冻结样行为产生，而ACC→BLA回路则被证明与之相关。

　　最后，作者想知道既然疼痛能发生转移，那么镇痛是否同样可以转移呢？为了检验这种可能性，作者再次给所有小鼠注射CFA以诱发疼痛，然后给四分之一的小鼠注射镇痛剂量的吗啡，并配对完成1小时的互动过程。出人意料的是，与吗啡处理组配对的小鼠表现出明显的疼痛反应减轻，当使用使用NpHR对ACC神经元进行的光遗传抑制时，也同样阻止了镇痛的社交转移作用。

　　总的来说，这项研究结果证明了小鼠能够快速而可靠地接受来自伙伴的感觉及情感状态，并证实社会环境对疼痛体验的重要性，对介导特定共情反应的神经回路的更深入理解将会极大地促进针对各种神经精神疾病开发适当的干预措施（共情反应）的发展。

　　在同期杂志上，来自德国马克斯·普朗克神经生物学研究所的Alexandra S. Klein和Nadine Gogolla两位教授对这项精彩的研究作出点评。他们认为在此之前，虽然前扣带回皮层已经被证明在共情于不同的感觉和情感状态，包括疼痛、厌恶或恐惧时发挥作用，然而引起不同共情行为的神经机制仍是一个未解之谜。Smith等人不仅证明了疼痛的社会转移依赖于ACC→NAc通路，而恐惧感的社会传递则涉及另一条独立通路：ACC→BLA，更为重要的是，还发现一种积极的情感状态，即从痛苦中解脱出来也可以通过社交传递，更深入地了解镇痛发生社交传递的神经机制，对人类疼痛管理将会有十足的意义。当然，这项研究也提出了一个有趣的问题，即ACC→BLA投射是否不仅参与了恐惧的社会转移，而且也类似于ACC→NAc那样参与了“从恐惧中解脱”的过程?

　　中（红）美（蓝）两国病例数

　　当前对于共情发生的神经机制，最为公认的理论之一是“感知-动作模型 （perception-action model, PAM）”。这项研究中痛觉过敏和镇痛均影响了“旁观者”小鼠，这提示该小鼠可能真正经历了全身性的内部状态变化。事实上，在猴子和啮齿动物身上的研究已经证明了“镜像神经元 （mirror neurons）”在ACC中的存在，这些神经元是单一的神经细胞，当个体观察到一种感觉体验或运动行为，或亲自体验以及执行相同的条件本身时，这种神经元都会被激活，那么接下来重要的就是要研究，究竟是镜像神经元的活动还是其他神经元机制来解释疼痛的社会调节。

　　原文链接

　　https://doi.org/10.1126/science.abe3040

　　制版人：琪酱

　　参考文献

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