探索SGLT2抑制剂的中国之旅 | 糖化心语-第18期

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近年来，随着多项研究成果不断公布，钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂已成为降糖领域的新星。究竟SGLT2抑制剂有何出色的表现？为何受到降糖界的青睐呢？下面就让我们一起去探索它的中国之旅吧。

（糖心话语第18期视频）

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起源：3种SGLT2抑制剂在中国相继上市

早在1835年，法国科学家在果树的树皮中分离得到根皮苷，30年后，有研究者发现摄入大量根皮苷后会产生尿糖，进一步探索发现，根皮苷会抑制肾小管对葡萄糖的重吸收，这就是人们研究根皮苷治疗糖尿病的开端[1]。进入20世纪八九十年代，与根皮苷降糖作用相关的两种葡萄糖转运蛋白SGLT1和SGLT2被发现[2-4]，其中SGLT2参与了肾小球滤过液中90%葡萄糖的重吸收[5]，也就是说，SGLT2是降低血糖的关键靶点。这一机制的发现加速了新型降糖药物的研发步伐。

随后，科研者们在根皮苷的结构基础上，通过不断的基团改造和探索，历经近200年成功开发出了高效稳定的新型降糖药物SGLT2抑制剂。2011年起，SGLT2抑制剂陆续在全球上市（2011年达格列净在欧洲上市，2017年达格列净，恩格列净在中国上市，2018年卡格列净在中国上市）[6]。（图1）

图1 SGLT2抑制剂的中国上市历程

与其他传统口服降糖药不同，SGLT2抑制剂作用机制独特，通过肾脏排糖（图2）[7]。在健康成人中，肾脏每天过滤的葡萄糖为160-180g。其中，约99%的葡萄糖从近曲小管通过两种钠-葡萄糖共转运蛋白（SGLTs）的作用被重吸收入毛细血管：SGLT2在小管的S1和S2前段中表达，SGLT1在S3段中发现。SGLT2负责~90%的葡萄糖重吸收，余下~10%由SGLT1负责。在T2DM中，作为对高血糖的适应性反应，小管上皮细胞中SGLT2的表达和活性增加以减少糖尿。该变化导致即使在血糖浓度升高的情况下，葡萄糖连续再吸收[8]。SGLT2抑制剂通过抑制SGLT2或SGLT1的作用抑制葡萄糖重吸收，降低肾糖阈而促进尿葡萄糖排泄，从而达到降低血液循环中葡萄糖水平的作用[9]。该独特的作用机制为糖尿病患者带来了新的选择，为临床医生提供了新的降糖手段。

图2 SGLT2抑制剂的作用机制

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延展：SGLT2抑制剂在中国的降糖证据链不断完善

自中国上市以来，SGLT2抑制剂循证证据不断积累，已被广泛证实在中国T2DM人群中降糖疗效确切，安全性良好[10-13]。一项纳入17项RCT的系统分析结果显示[12]，在亚洲T2DM患者（包含中国人群）中，与安慰剂组相比，SGLT2抑制剂组可显著降低HbA1c达0.6%，降低空腹血糖（FPG）达1.37mmol/L。临床证据的不断丰富，推动了SGLT2抑制剂降糖适应症的延展，其中，达格列净已在中国获批联合胰岛素适应症。（图3）

图3 不同SGLT2抑制剂在中国获批适应症[14-16]

胰岛素治疗是T2DM患者的常见治疗方式，但是单纯胰岛素治疗方案下患者达标率并不理想，一项纳入49119名单用胰岛素治疗的中国T2DM患者的真实世界研究显示[17]，单用基础胰岛素HbA1c达标率（<7.0%）仅25.5%，单用预混胰岛素的HbA1c达标率仅33.1%。不仅如此，接受胰岛素治疗的患者低血糖发生尤为普遍（轻度低血糖患病率为50%，发生频率为23次/人-年，重度低血糖患病率为21%，发生频率为1次/人-年）[18]。从经济学角度来说，低血糖的发生增加医疗服务的支出费用，调查显示，发生严重低血糖当年直接医疗费用高达11751美元，且远超低血糖发生的前后几年[19]。从生命健康角度来说，严重低血糖与主要大血管事件、微血管事件、CVD死亡、非CVD死亡风险增加显著相关[20]。从生活质量角度来说，低血糖对就业，社会交往和驾驶均有显著影响，由于恐惧和担心低血糖而造成的服药依从性差可能对患者长期健康也带来负面的影响[21]。为此，《成人2型糖尿病胰岛素临床应用的中国专家共识》推荐采用胰岛素/口服降糖药联合方案，以增加降糖疗效，同时减少低血糖和体重增加的不良反应[22]。因此，口服降糖药联合胰岛素治疗方式对糖尿病管理意义重大。

一项针对国外RCT的META分析显示[23]，与联合安慰剂相比，胰岛素联合SGLT2抑制剂可显著降低HbA1c达0.66%，且不增加低血糖风险（HR1.09, [95%CI 0.96,1.25] ,P=0.18）。《SGLT2抑制剂临床合理应用中国专家建议》中也明确指出[9]，SGLT2抑制剂降糖疗效确切、低血糖风险低且不增加体重。这些证据为国内获批SGLT2抑制剂联合胰岛素适应症奠定了基础。

达格列净获批联用胰岛素适应症是基于杨文英教授开展的一项双盲、随机、安慰剂对照研究[24]，该研究纳入胰岛素±口服降糖药控制不佳的亚洲（81.6%为中国患者）T2DM患者，随机联合达格列净10mg （n=139）或安慰剂（n=133）治疗24周。主要终点为治疗24周时HbA1c自基线的平均变化，旨在评估亚洲人群中达格列净与胰岛素联用的疗效和安全性。

结果显示，在胰岛素±口服降糖药物基础上，联合达格列净治疗24周可显著降低FPG达1.7mmol/L，降低HbA1c达0.9%（图4），且HbA1c达标率提高22.3%。此外，两者联合使用还可以显著降低胰岛素平均日总剂量1.43IU，不增加体重，安全性良好。

图4 达格列净联合胰岛素显著降低HbA1c

从单药治疗到联合治疗，SGLT2抑制剂在中国的降糖证据链不断完善，这些成果为SGLT2抑制剂的临床应用提供了证据支持。

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拓宽：CVOT提示SGLT2抑制剂的心血管结果

除降糖疗效外，降糖药物与心血管不良事件的关系也颇受关注。早在2008年，美国食品药品监督管理局（FDA）即制定了评估降糖药物心血管安全性的行业标准，要求企业应当确保新型降糖药物不会导致心血管风险明显升高[25]。

目前三种SGLT2抑制剂纳入中国说明书的心血管结局研究（CVOT）包括达格列净的DECLARE，恩格列净的EMPA-REG OUTCOME和卡格列净的CANVAS研究，三项CVOT均显示对应的SGLT2抑制剂心血管安全性良好。与EMPA-REG OUTCOME和CANVAS研究不同，DECLARE研究纳入的患者人数更多，且涵盖更广泛早期人群，59.4%的患者不伴有确诊的心血管疾病[14-16]（图5） 。

图5 三项SGLT2抑制剂CVOT纳入患者人群

DECLARE研究是一项国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床研究，旨在评估达格列净与安慰剂相比添加到标准治疗后对心血管结局的影响。所有患者均为2型糖尿病患者，17160例随机患者中，6974例（40.6%）伴有确诊的心血管疾病，10186例（59.4%）不伴有确诊的心血管疾病。共有8582例患者随机分配至达格列净10mg组，8578例患者随机分配至安慰剂治疗组，患者中位随访时间为4.2年。其中，中国入组215例患者，中位随访时间3.1年。该研究主要终点是首次发生心血管死亡、心肌梗死或缺血性脑卒中（MACE）复合终点事件的时间，以及首次发生因心衰住院或心血管死亡复合终点事件的时间[14]。

结果发现，两个治疗组中MACE发生率相似：达格列净组和安慰剂组的MACE事件发生率分别为2.3/100-患者年和2.46/100-患者年。与安慰剂相比，与达格列净相关的MACE风险比预估值为0.93，置信区间为95.38%（0.84，1.03)。该置信区间的上限1.03排除了大于1.3的风险界值。此外，达格列净在降低因心衰住院或心血管死亡的主要复合终点方面优于安慰剂（HR0.83, [95%CI 0.73,0.95] ）（图6）[14]。该治疗效果是由于随机接受达格列净的受试者因心衰而住院的风险显著降低（HR0.73 [95%CI 0.61,0.88] ）引起的，而心血管死亡的风险没有变化。

图6 DECLARE研究中首次因心衰住院或发生心血管死亡的时间

心衰是不容小觑的公共卫生问题，往往是压垮生命的最后一根稻草。全球调查显示，全球有6400万人受到心衰的困扰，且它的危害不亚于恶性肿瘤，患者的生存期明显缩短[26，27]。更为重要的是，心衰是糖尿病患者的常见并发症[28]，且近五分之一的心衰发生归咎于糖尿病[29]，T2DM人群较非糖尿病人群心衰住院风险增加2倍[30]，据调查显示，心衰住院后1年死亡率接近30%，且随着住院次数增加而上升[31,32]。因此降低心衰相关风险也是糖尿病患者的治疗关注点。DECLARE显示在T2DM合并动脉粥样硬化性心血管疾病人群中达格列净作为2型糖尿病治疗，降低心衰住院或心血管死亡发生率优于安慰剂17%（达格列净未获批减少心血管死亡或心衰住院风险的适应症）。

从中国上市到降糖适应症的延展，再到心血管结局研究的公布，SGLT2抑制剂的中国之旅不断延展拓宽。此外，它还参与了其它多项大型国际研究，期待这些新的研究成果可以早日纳入中国说明书，一起拓宽SGLT2抑制剂的中国之旅。

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