2021 ASCO-GI｜刘天舒教授：mCRC 精准治疗和优化治疗实践新进展

胃肠道肿瘤领域世界顶级学术盛会——美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（2021 ASCO-GI）于美东时间2021年1月15～17日以虚拟会议的形式召开。本次会议虽由于疫情而转战线上，但依旧大咖云集、群星璀璨。会议期间有多项结直肠癌（CRC）领域重磅研究公布，对于mCRC精准治疗和优化治疗实践的探索也更加深入。本期特邀复旦大学附属中山医院刘天舒教授，对此领域最新研究热点作一荟萃盘点，与君共勉。

刘天舒 教授

主任医师、博士生导师

复旦大学附属中山医院肿瘤内科主任

肿瘤教研室主任、伦理委员会委员

复旦大学附属中山医院肿瘤防治中心秘书长

上海市医学会临床流行病学循证医学专科第七届主任委员

CSCO抗肿瘤药物安全管理专家委员会副主任委员

CSCO转化医学专委会副主任委员

CSCO临床研究专委会常务委员

CSCO胃癌专委会常务委员

中国抗癌协会胃癌专业委员会委员

中国抗癌协会肿瘤大数据与真实世界研究专委会常委

上海市临床研究伦理委员会委员

中国生物医学工程学会肿瘤靶向治疗技术分会常委

中国老年学会肿瘤康复分会常委

原发肿瘤部位对于早发性CRC生存的影响

自2011年John M. Carethers教授提出“结肠可被视为2个器官”这一概念[1]，研究者们开始注意到左右半CRC的流行病学特点和生物学行为并不相同——相比右侧结直肠癌（RCC）而言，左侧结直肠癌（LCC）更常见，且接受治疗的疗效更好、生存率更高[2-4]。目前基于结直肠各部位RAS/BRAF和MSI的突变频率，横结肠脾区、降结肠、乙状结肠和直肠应归为左半[5]。

那么对于早发性结直肠癌（EOCRC）和局部区域疾病而言，肿瘤的原发部位是否会对生存产生影响呢？Ibrahim Azar教授在大会上报告了一项探寻原发肿瘤部位对于EOCRC预后影响的研究[6]。

该研究共纳入65,940例CRC患者，其中2,096例年龄<50岁者被归为EOCRC，对于LCC/RCC则以国际统一的疾病分类（ICD）编码来区分，横结肠肿瘤、部位重叠的肿瘤和来源不明的肿瘤被排除在外。研究结果显示，EOCRC更有可能起源于左侧，且这一比例比CRC总体人群更高。（LCC 66.65％ vs 总体CRC 58.77％）；在I～IV期EOCRC患者中，仅IV期mCRC患者中发现LCC比RCC具有统计学意义上更好的OS（LCC 73.23% vs RCC 59.84%）。

而在总体CRC人群中，除II期CRC外（LCC 49.28％ vs RCC 53.39％），所有LCC患者的OS都比RCC要好；而II期CRC中RCC预后更好，这可能是由于这部分人群中MSI-H的发生率较高所致。

综上所述，仅在早发转移性CRC中，左半疾病较右半具有更佳的OS；而在总体CRC中，除外II期疾病，左半CRC均较右半有更佳OS。

西妥昔单抗治疗mCRC的优化治疗实践

西妥昔单抗维持治疗是RAS/BRAF WT mCRC持续精准治疗的重要组成部分

西妥昔单抗维持治疗是RAS/BRAF WT mCRC持续精准治疗的重要组成部分。西妥昔单抗通过持续抑制EGFR受体，从而有效抑制肿瘤再生长[7]。西妥昔单抗多项关键临床研究，包括CRYSTAL研究、OPUS研究和BOND研究等设计中均包含西妥昔单抗维持治疗，并证实具有较佳的疗效[8-11]。目前国内外多项II期临床试验显示出对于RAS WT mCRC西妥昔单抗联合化疗一线诱导治疗后维持治疗有效且可具有较佳的耐受性[12-15]。

因此，依据现有的临床研究证据，在西妥昔单抗一线治疗有效且可耐受的前提下，西妥昔单抗应用药直至疾病进展以确保患者获益最大化[16]。

在此次大会上，Valerie Boige教授报告了一项比较西妥昔单抗和观察维持治疗RAS WT mCRC患者的随机II期临床试验（PRODIGE 28）[17]。该研究共纳入139例无法手术切除的RAS WT mCRC患者，在经过FOLFIRI +西妥昔单抗治疗8个疗程病情得到有效控制后，1:1随机分配至“接受每2周1次西妥昔单抗维持治疗组（A组）”或“观察组（B组）”中，并每8周根据RECIST 1.1评估肿瘤状态，直至疾病进展/不耐受/死亡。如果在维持治疗过程中发生疾病进展（PD），则将FOLFIRI +西妥昔单抗重新引入治疗。

结果显示，中位随访30个月，西妥昔单抗治疗组的6个月PFS率（41.2%，95%CI [29.3, 52.7]）明显优于观察组（13.1%，95%CI [6.4, 22.1]），中位PFS（5.3个月，95%CI [3.7, 6.5]）明显优于观察组（2.0个月，95%CI [1.8, 2.8]）。

基于目前II期临床试验中西妥昔单抗维持治疗显示出的疗效结果，一项III期，多中心随机临床试验正在进行以评估西妥昔单抗联合卡培他滨维持治疗的疗效和安全性，这将进一步确立西妥昔单抗在mCRC维持治疗中的地位。

比较西妥昔单抗双周方案和单周方案治疗mCRC生存结果的真实世界数据

Himani Aggarwal教授在大会上报道了一项真实世界研究[18]，比较西妥昔单抗单周方案和双周方案治疗KRAS WT mCRC的总生存（主要目的）和到治疗中断时间（次要目的）。此研究中基于治疗线数患者的剂量方案和西妥昔单抗的剂量强度总结如下表。

研究结果显示西妥昔单抗双周和单周方案在总体/一线/二线/三线治疗中的OS没有明显差异（总体HR 0.90，一线HR 0.86，二线HR 0.92，三线HR 0.97，P均>0.05）。

而在总体和一线治疗人群中，与单周方案相比，西妥昔单抗双周方案具有明显更长的到治疗中断时间(TTD)。

基于此真实世界研究结果，西妥昔单抗双周方案（500mg/m2,Q2W）可有效替代单周方案用于临床实践。

AVETUXIRI研究：

mCRC免疫治疗的新方向

随着治疗手段的不断丰富，mCRC免疫联合治疗成为近年来的研究热点。既往认为，免疫检查点抑制剂（ICIs）在微卫星稳定（MSS）mCRC患者中的疗效较差，但近期研究表明，西妥昔单抗可以导致免疫原性肿瘤细胞死亡、介导抗肿瘤免疫反应。基于此，Marc Van Den Eynde等在今年的ASCO-GI上报告了一项阿维单抗联合西妥昔单抗和伊立替康治疗难治性MSS mCRC的AVETUXIRI研究中期分析结果[19]。

该研究按RAS突变状态分为队列A （RAS WT）和队列B (RAS MUT)，并且患者BRAF V600E WT及MSS，对于既往标准治疗失败。主要研究终点是ORR和安全性，次要研究终点是DCR，PFS和OS。

结果显示RAS WT组ORR为30%，达到预先设定的阈值，可继续进行第二阶段研究。RAS MUT组中没有观察到PR，但RAS WT和RAS MUT两组的DCR分别为60%和61.5%，PFS分别为4.2个月和3.8个月，OS分别为12.7个月和14.0个月。6个月PFS率分别为40.0%和38.5%。

虽然本研究在RAS MUT难治性MSS mCRC患者中没有观察到PR，但是RAS MUT组的DCR、PFS、OS结果令人鼓舞，未来可以对RAS MUT队列作更多拓展研究，也提示在mCRC免疫联合治疗领域还有非常大的探索空间。

参考文献

[1] Carethers JM. Gastroenterology. 2011; 141(2): 411-442.

[2] Lee, GH et al. (2015) EJSO. 41: 300-308.

[3] Heinemann, V et al. (2014) (ASCO Abstract poster No. 3600).

[4] Bettington M et al (2013) Histopathology. 62: 367-386.

[5] Dienstmann, R, et al. Ann Oncol. 2017; 28(5): 1023-1031.

[6] Ibrahim Azar, et al. The impact of primary tumor sidedness on survival in early-onset colorectal cancer by stage: A National Veterans Affairs retrospective analysis. 2021 ASCO-GI. Abstract 31.

[7] Misale S, et al. Nature 2012.

[8] Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol. 2015; 33: 692-700.

[9] Van Cutsem, et al. N Engl J Med. 2009; 360: 1408-17.

[10] Bokemeyer C, et al. Eur J Cancer. 2015; 51: 1243-1252.

[11] Cunningham D, et al. NEJM. 2004;3 51: 337-345.

[12] Jiang T, et al. Adv Ther. 2020 Jun; 37(6): 2829-2840.

[13] Wang L, et al. JAMA Netw Open. 2020 Jul 1; 3(7): e2011036.

[14] Aranda E, et al. Eur J Cancer. 2018 Sep; 101: 263-272.

[15] Cremolini C, et al. JAMA Oncol. 2018 Apr 1; 4(4): 529-536.

[16] Erbitux SmPC May, 2020.

[17] Valerie Boige, et al. Maintenance treatment with cetuximab versus observation in RAS wild-type metastatic colorectal cancer: Results of the randomized phase II PRODIGE 28-time UNICANCER study. 2021 ASCO-GI. Abstract 15.

[18] Himani Aggarwal, et al. Real-world data on overall survival associated with biweekly versus weekly cetuximab among metastatic colorectal cancer (mCRC) patients in the United States. 2021 ASCO-GI. Abstract 33.

[19] Marc Van Den Eynde, et al. Interim analysis of the AVETUXIRI Trial: Avelumab combined with cetuximab and irinotecan for treatment of refractory microsatellite stable (MSS) metastatic colorectal cancer (mCRC)—A proof of concept, open-label, nonrandomized phase IIa study. 2021 ASCO-GI. Abstract 80.

中国医学论坛报编辑｜蔺磐 整理