Cancer Cell | 抑制mRNA剪接和DNA损伤的抗癌新化合物

撰文 | 春晓

责编 | Qi

CDKN2A是最常见的抑癌基因之一。作为CDK2N2A的相邻基因，甲硫腺苷磷酸化酶（methylthioadenosine phosphorylase，MTAP）常与CDK2NA发生共缺失（co-deletion）现象，这种共缺失在肿瘤中的比例高达15%。2016年的两篇背靠背Science文章首次报道了精氨酸甲基转移酶PRMT5在MTAP缺失肿瘤中的合成致死效应（synthetic lethal），具体机制为MTAP缺失引起其反应底物甲硫腺苷（MTA）的累积，而MTA对PRMT5有显著的抑制效果【1, 2】，此项研究发现了抑制PRMT5活性在MTAP缺失型肿瘤治疗中的潜力。

然而，后续研究发现，临床和在研的PRMT5抑制剂对MTAP缺失型肿瘤并没有表现出预想的效果【3】。尽管如此，针对MTAP-PRMT5进行的抗肿瘤药物开发并未就此罢休。2019年，葛兰素史克公司的研发团队在Cancer Cell上发表文章，报道I型PRMT抑制剂（注意：PRMT5是II型PRMT）可以协同MTAP引起的内源性PRMT5抑制效应，达到治疗MTAP缺失型肿瘤的效果，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、黑色素瘤和胰腺癌【4】，带来了PRMT5在抗肿瘤研究中的新突破。

近日，Agios制药公司（Agios Pharmaceuticals, Inc.）Katya Marjon领导的研发团队发现了与PRMT5相关的新的候选药物，在Cancer Cell杂志上发表了一篇题为“MAT2A inhibition blocks the growth of MTAP-deleted cancer cells by reducing PRMT5-dependent mRNA splicing and inducing DNA damage”的研究论文，在这篇论文中，作者通过抑制MTAP缺失肿瘤的另外一个合成致死基因MAT2A【1-3】，并使用公司研发的临床候选化合物AG-270抑制MAT2A，到达抑制MTAP缺失肿瘤增殖的效果。而其机制仍然与PRMT5相关，实际上MAT2A的酶促反应产物SAM，正是PRMT5的底物。

首先，研究人员通过小分子库筛选及结构设计优化，筛选出先导化合物AGI-24512（图1），值得注意的是，AGI-24512特异性地引起MTAP缺失细胞中PRMT5活性的降低。

图1. MAT2A抑制剂AGI-24512及其阴性对照AGI-38053。

之后的研究中，作者对316种肿瘤细胞进行药物干预，发现AGI-24512对绝大部分MTAP缺失型细胞都有显著的增殖抑制效果，而对MTAP野生型细胞效果不明显。进一步的生物信息学分析发现，是MTAP基因型决定了AGI-24512药物敏感性。

由于AGI-24512口服吸收差且半衰期短，研究人员对其进行结构改造，并合成了可口服的AG-270。通过对多种MTAP缺失型肿瘤的PDX模型进行AG-270药物干预（200 mg/kg），发现其对多种肿瘤有效，包括肺癌等。

作者进一步的机制研究表明，AG-24512通过抑制MAT2A，引起细胞周期阻滞和分裂障碍、R-loop形成、以及DNA损伤。而且，通过对PDX模型实验深入分析发现，调控DNA损伤修复的Fanconi anemia（FA）通路FANCI基因突变对MAT2A抑制剂有增敏作用。作者还进一步检验了MAT2A抑制剂与化疗药物紫杉醇（Taxanes）的协调作用，发现多烯紫杉醇（Docetaxel）与AG-270存在显著的协同效应。

图2. 模型图

综上所述，这项研究找到了代谢酶MAT2A的有效抑制剂，减少了MTAP缺失型癌细胞和肿瘤的增殖，该作用是通过调控mRNA剪接过程和DNA损伤及修复所介导的。这项研究为靶向抑制MAT2A、以及MAT2A抑制剂与化疗药物联用治疗MTAP缺失型肿瘤提供了理论和实验依据。

https://doi.org/10.1016/j.ccell.2020.12.010

参考文献

1. Kryukov GV, et al. MTAP deletion confers enhanced dependency on the PRMT5 arginine methyltransferase in cancer cells. Science. 2016 Mar 11;351(6278):1214-8. doi: 10.1126/science.aad5214.Epub2016 Feb 11. PMID: 26912360; PMCID: PMC4997612.

2. Mavrakis KJ, et al. Disordered methionine metabolism in MTAP/CDKN2A-deleted cancers leads to dependence on PRMT5.Science.2016 Mar 11;351(6278):1208-13. doi: 10.1126/science.aad5944.Epub2016 Feb 11. PMID: 26912361.

3. Marjon K, Cameron M J, Quang P, et al. MTAP deletions in cancer create vulnerability to targeting of the MAT2A/PRMT5/RIOK1 axis.Cell Reports, 2016, 15(3): 574-587.

4. Fedoriw A, et al. Anti-tumor Activity of the Type I PRMT Inhibitor, GSK3368715, Synergizes with PRMT5 Inhibition through MTAP Loss.Cancer Cell.2019 Jul 8;36(1):100-114.e25. doi: 10.1016/j.ccell.2019.05.014. Epub 2019 Jun 27. PMID: 31257072.

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