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《细胞》:癌细胞太狡猾了!科学家发现瘤内所有癌细胞竟都会像熊一样“冬眠”,进入能量消耗较低的缓慢分裂状态来对抗化疗丨科学大发现

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  “不是抗癌药不努力,是癌细胞们太狡猾”,这句话估计是很多医生、患者,还有奇点糕的心声。虽然现在已经是靶向治疗、免疫治疗的时代,但跟癌症斗智斗勇还是很伤脑筋。因为癌细胞它不按套路出牌啊,总整点想不到的招数出来。

  近期在《细胞》上发表的一项最新研究就首次揭示:面对化疗药物的攻击,结直肠癌细胞竟然能“像熊一样冬眠”,进入类似胚胎发育暂停时能量消耗较低、分裂缓慢的状态,从而在化疗当中存活

  过往都认为少数在治疗中幸存的癌细胞才能逃避杀伤,但这项研究还发现,所有癌细胞都具备进入这种“持久耐药”(DTP)状态的能力,且不需要特定基因突变。而抑制自噬或能精准打击进入冬眠的癌细胞,从而克服化疗耐药性

  

  用本次研究通讯作者,多伦多大学副教授Catherine O'Brien的话说,她开启这项研究的灵感,就来自三年前听过的一堂“胚胎滞育”(Diapause)演讲。

  所谓胚胎滞育就是许多哺乳动物的胚胎发育,能够在不利环境条件下暂停,等待更好条件的机制。虽然目前人类已经用不到这种生存策略,但O’Brien听演讲时就在想,癌细胞会不会玩这一招呢?

  O’Brien找到了进行演讲的同事,把他实验室中的小鼠胚胎,和经伊立替康等化疗药物处理的小鼠结直肠癌细胞放在一起比较,发现两种细胞在基因表达上果然惊人地相似,例如自噬相关基因表达都上升,抑制自噬的mTOR通路活性都下降。

  

  看这个进化树,说两种细胞是亲戚都有人信……

  进入胚胎滞育阶段的细胞,需要在不利条件下通过自噬来给自身供能,很显然癌细胞也学会了这一手。而除了自噬之外,这些细胞往往还得减少能量消耗、降低分裂速度,才能长期存活并等待有利的环境条件。

  研究团队用溴脱氧尿苷(BrdU)在化疗开始时标记肿瘤,从而判断癌细胞的分裂速度,而几乎所有癌细胞都在化疗结束时呈BrdU阳性,意味着它们全都能减慢分裂速度,进入冬眠状态,不是只有一小群癌细胞会冬眠。

  

  与对照组(DMSO处理)相比,化疗处理(CPT-11,即伊立替康)的癌细胞阳性率更高

  癌细胞的这种冬眠,也像动物一样是可以“醒来”的,是可逆性的改变。全外显子组测序和“条形码分析”的结果显示,进入冬眠状态的结直肠癌细胞,并不会丧失遗传异质性和克隆复杂性,不需要基因突变就能开始冬眠。

  实验还显示只要停止化疗,这些冬眠后的癌细胞就能继续增殖分裂,导致肿瘤体积增大,与化疗前的生长方式完全相同,再次化疗还能抑制肿瘤增大。这么听起来,简直就像老师一来教室安静,老师一走大家放飞的学生时代场景啊。

  但学生们只是调皮捣蛋,癌细胞可是来要命的。研究团队基于此前发现的癌细胞“冬眠”基因特征,分析了癌症基因组图谱计划(TCGA)数据库的信息,发现冬眠基因特征较高,与结直肠癌患者总生存期更短有关

  

  配图4

  而且把分析范围从结直肠癌扩大到前列腺癌、黑色素瘤、急性淋巴细胞白血病(ALL)时,这个结论也依然成立,可以说越会自噬、越能冬眠的癌细胞,治疗起来难度就越大

  好在研究也发现了冬眠癌细胞的弱点,就是与自噬和维持冬眠有关,表达上调的ULN1等一些基因。用ULN1抑制剂和化疗联合处理肿瘤,不仅能显著缩小肿瘤,撤去化疗后肿瘤也不会再明显生长,使用能抑制自噬的氯喹也有相似的效果。

  用研究团队的话说,虽然冬眠能够让癌细胞躲避化疗杀伤,但这或许是癌细胞“相对最脆弱的时候”。如果其它化疗或靶向药物治疗中也存在类似的现象,那么去分别深挖相关通路,就有望找到破除耐药性的抗癌新策略。

  参考资料:

  1.Rehman S K, Haynes J, Collignon E, et al. Colorectal Cancer Cells Enter a Diapause-like DTP State to Survive Chemotherapy[J]. Cell, 2021, 184(1): 226-242. e21.

  2.https://medicalxpress.com/news/2021-01-cancer-cells-hibernate-evade-harsh.html

  头图来源:维基百科

  

  
本文作者 | 谭硕

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