盘点肺癌ROS1基因突变的靶向药物，多知道一个药物多活好几年

最近遇到一位晚期肺腺癌女性，全套基因检测发现没有最常见的EGFR突变，但提示有ROS1基因突变，按照规范治疗，这位病人可以首选靶向治疗，选择药物为克唑替尼。

ROS1融合是多种恶性肿瘤的驱动基因，是NCCN指南推荐的肺癌初诊患者必检基因之一。今天盘点一下目前的所有针对ROS1基因突变的靶向药物。

1.克唑替尼

克唑替尼商品名赛可瑞，2016年3月，克唑替尼获得FDA批准用于治疗ROS1阳性的转移性非小细胞肺癌，成为目前唯一同时获得ALK和ROS1两个治疗性靶点适应症的靶向药物。在PROFILE1001研究中，一线使用克唑替尼治疗ROS1阳性非小细胞肺癌，无疾病进展时间达19.2月，明显优于化疗组。

2.恩曲替尼

2020年5月，新版CSCO指南发布，对于ROS1融合突变患者，新增恩曲替尼（Entrectinib）一线治疗推荐（III级推荐）。恩曲替尼是一种新型口服的、具有中枢神经系统活性的酪氨酸激酶抑制剂，靶向治疗携带NTRK基因、ROS1和ALK基因融合突变的实体肿瘤。2019年美国ASCO报道，对于ROS1基因突变的非小细胞肺癌，恩曲替尼的有效率为77.4%。没有脑转移患者，中位无进展生存期可达26.3个月。并且，恩曲替尼能够透过血脑屏障，对于已经出现癌症脑转移的患者，效果同样显著。

3.色瑞替尼

2020年第一版NCCN指南中，NCCN专家组推荐将克唑替尼和塞瑞替尼(均为2A类)作为存在ROS1重排患者的一线治疗。2017年，JIO发布了色瑞替尼用于ROS1重排的非小细胞肺癌的II期临床数据，结果显示，客观反应率为62%，疾病控制率(DCR)达81%。中位无进展生存期(PFS)为9.3个月，中位总生存期(OS)为24个月。

4.布加替尼

布加替尼是ROS1和EGFR靶点的抑制剂。在ALTA研究中，每日口服90mg的布加替尼(Brigatinib)，总体缓解率达到了48%，脑转移患者的客观缓解率为42%，中位无进展时间PFS为9.2个月。

5.劳拉替尼

劳拉替尼是一种ROS1、ALK双靶点抑制剂。NCCN推荐劳拉替尼用于ROS1阳性、一线治疗后进展的晚期或转移性非小细胞肺癌患者的序贯治疗。2018年世界肺癌大会报道了劳拉替尼治疗ROS1阳性晚期非小细胞肺癌的Ⅱ期临床试验，共47例患者，劳拉替尼治疗其中13例未接受克唑替尼治疗的患者客观缓解率(ORR)达到61.5%，中位无进展生存期(PFS)为21个月。而且对脑转移控制效果很好，有颅内转移的患者有效率为66.7%。

6.卡博替尼

卡博替尼号称靶向药的“万金油”，共有9个靶点，其中包括靶点ROS1。一线使用克唑替尼耐药后，卡博替尼可有效逆转ROS1耐药突变。一项小样本试验，6例患者均接受过1种ROS1抑制剂，予卡博替尼60mg，每日一次。最终2例患者部分缓解，4例患者病情稳定。

7.洛普替尼

洛普替尼(TPX-005、Repotrectinib)是新一代ROS1抑制剂。临床前研究显示，对于最常见的耐药突变G2032R以及D2033N，洛普替尼有较强的抑制能力。一线使用洛普替尼达到的总缓解率 (ORR) 为82%，在颅内有效率方面高达100%。既往只接受过克唑替尼一线治疗的患者，耐药后使用洛普替尼，有效率为57%。

ROS1基因突变在非小细胞肺癌中的发生率为1%~2%，多见于肺腺癌。更多的是年轻的、非吸烟的肺癌患者。虽然罗列的药物众多，但国内上市并批准的只有克唑替尼，恩曲替尼2019年就在日本上市，然而目前国内仍未上市，所以CSCO指南里作为III级推荐。