李铭团队破解百年难题，改写教科书，带来癌症治疗新方法

撰文 | 王聪

在细胞中，糖代谢有2种途径：线粒体氧化磷酸化和糖酵解。正常哺乳动物细胞在有氧条件下，糖酵解被抑制。

然而，1921年，德国科学家Otto Warburg观察到一种奇怪的现象：癌细胞的糖酵解异常活跃，即使在氧气充足的条件下，癌细胞糖酵解一样活跃。这种癌细胞在有氧状态下的糖酵解方式也被称为“Warburg效应”，Otto Warburg也因为发现细胞呼吸氧化转移酶而获得了1931年的诺贝尔生理或医学奖。

糖酵解，是细胞中葡萄糖或糖原在无氧或缺氧条件下，分解为乳酸的同时产生少量ATP的过程。这种无需氧气的糖代谢方式速度很快，但会导致葡萄糖中的许多能量被浪费，那癌细胞为何会采用这种低效的糖酵解方式呢？

自“Warburg效应”发现以来，许多科学家提出各种猜想试图解释这一奇特现象，例如有人认为是癌细胞的线粒体有缺陷，导致癌细胞无法氧化分解葡萄糖，但这些猜想都没有能经受住时间的检验。

2021年1月21日，美国纪念斯隆凯斯特琳癌症中心李铭团队在Science杂志发表了题为：Glycolysis fuels phosphoinositide 3-kinase signaling to bolster T cell immunity 的研究论文。

该研究为“Warburg效应”提出了一个新的答案。该研究表明，Warburg代谢与PI3激酶（PI3K）的活性之间有着先前未发现的联系，这种联系通过乳酸脱氢酶A（LDHA）实现。

癌细胞可以利用Warburg代谢来维持PI3K信号通路的活性，从而确保癌细胞的持续生长和分裂。这一发现挑战了教科书上长期以来的观点，更重要的是，这项研究提出了一种有前景的癌症治疗方法，通过抑制乳酸脱氢酶A（LDHA）这一Warburg“开关”，可以抑制癌细胞生长，进而用于治疗癌症。

挑战教科书观点

李铭团队研究了免疫细胞中的Warburg代谢，实际上，免疫细胞有时候也依靠这种看似低效的代谢方式。

当免疫系统发现出现感染时，活化的效应T细胞（Teff）会随着数量的增长和抗感染机制加强，从典型的有氧代谢方式转变为Warburg代谢。控制这种转变的关键开关是乳酸脱氢酶A（LDHA），该酶是响应PI3K信号转导而产生。

这种转换带来的结果是，葡萄糖仅部分分解后就在细胞质中迅速产生ATP供能，而不用等待在线粒体中的进一步分解。

李铭团队发现，在小鼠中，缺乏乳酸脱氢酶A（LDHA）的T细胞不能维持其PI3激酶（PI3K）活性，因此不能有效抵抗感染。这暗示着乳酸脱氢酶A（LDHA）这种代谢酶在控制需要PI3K的信号通路。

长期以来，人们认为代谢是生长因子信号转导的次要因素，也就是说，生长因子信号转导驱动新陈代谢，新陈代谢支持细胞生长和增殖。

而该研究发现，像乳酸脱氢酶A（LDHA）这种代谢酶可以通过PI3K影响生长因子信号转导，这一发现挑战了教科书上长期以来的观点。

T细胞为何采取Warburg代谢

像其他激酶一样，PI3激酶（PI3K）依靠消耗ATP来发挥功能，由于ATP是Warburg代谢的净产物，因此在Warburg代谢和PI3K活性之间会建立一个正反馈回路，从而确保PI3K的持续活性，确保细胞分裂。

至于为何活化的效应T细胞（Teff）会优先采用Warburg代谢的方式，李铭教授认为这是由于免疫细胞需要快速分裂和增加抗感染机制，因此需要快速产生ATP供能，这种积极的反馈循环可以确保一旦开始，会一直持续到根除感染为止。

与癌症的联系

尽管这些结论是在免疫细胞中发现的，但研究人员表示，这与癌症有着明显相似之处。在癌症的背景下，PI3K也是癌细胞中非常非常关键的激酶，正是PI3K信号通路发出了癌细胞分裂的生长信号，并且PI3K信号通路是癌症中最活跃的信号通路之一。

与免疫细胞一样，癌细胞可以利用Warburg代谢来维持PI3K信号通路的活性，从而确保癌细胞的持续生长和分裂。

这项研究为“Warburg效应”提出了一个新的答案。癌细胞之所以选择低效的糖酵解方式，是因为这种代谢方式能够维持PI3K信号通路的活性，从而确保癌细胞的持续生长和分裂。

更重要的是，这些发现提出了一种有前景的癌症治疗方法，通过抑制乳酸脱氢酶A（LDHA）这一Warburg“开关”，可以抑制癌细胞生长，进而用于治疗癌症。

值得一提的是，2020年10月21日，李铭教授团队在Nature杂志上“背靠背”发表两篇论文，一篇基础性研究，一篇转化性研究，提出了“癌症环境免疫疗法”，有望成为对对现有癌症疗法的重要补充。

这篇Science论文，也是李铭团队短短数月时间内的又一突破性进展。

李铭实验室，后排左五为李铭教授

https://science.sciencemag.org/content/371/6527/405