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中国团队找到新冠感染人类的新潜在受体,表达与病程高度相关

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  此前的研究认为,在新型冠状病毒(SARS-CoV-2)入侵人体的过程中,血管紧张素转化酶2(ACE2) 是与入侵“钥匙”刺突蛋白结合的受体,这一点和SARS-CoV一致。然而,单细胞测序结果发现,ACE2在呼吸系统中表达较低,科学家们认为这难以解释新冠病毒为何主要感染人体的呼吸系统。
近日,西湖大学李旭课题组、黄晶课题组与复旦大学陆路课题组合作,在权威期刊《细胞研究》(Cell Research)上联合发表了题为“AXL is a Candidate Receptor for SARS-CoV-2 that Promotes Infection of Pulmonary and Bronchial Epithelial Cells”的研究论文。研究发现,AXL蛋白是新冠病毒感染人类呼吸系统的潜在受体,这也是目前发现的首个不依赖于ACE2的新冠病毒新受体。
西湖大学生命科学学院特聘研究员李旭、黄晶以及复旦大学研究员陆路为论文的通讯作者,西湖大学王帅、邱宗仰、候盈男、邓希雅,复旦大学徐巍为该论文的共同第一作者。
通过分析大规模人类单细胞测序的数据,研究团队发现ACE2主要在人类的肾脏及消化系统表达,但仅在约千分之一的肺细胞和千分之二的气管细胞中表达。他们认为,如此低的ACE2表达量难以支持新冠病毒在人群的高传染性。因此猜测:新冠病毒在人类呼吸系统中可能存在其他重要受体。
通过对一些常用细胞系进行携带新冠病毒刺突蛋白的假病毒感染实验发现,肺上皮细胞系H1299和支气管上皮细胞系BEAS-2B可以被感染,研究团队将这两个细胞系用于后续的新冠病毒受体筛选。
研究团队通过构建病毒刺突蛋白的稳转细胞株、亲和纯化、质谱鉴定,并利用实验室自主开发的基于闵可夫斯基高维距离的MUSE算法,筛选出22个候选受体。随后又对这些候选受体与新冠病毒刺突蛋白形成的复合物进行了一系列模拟计算,最终筛选出结合强度排名前三的候选受体:AXL、EGFR和LDLR。
据介绍,AXL是一种受体酪氨酸激酶,定位在细胞膜上,是人体内一种负责介导PI3K等信号通路的细胞外信号向胞内的转导的蛋白,广泛参与调节细胞的生存、增殖、迁移与分化。其最早发现于慢性粒细胞白血病的病人中,也有研究认为可能参与癌症的发生。
通过一系列生化及细胞实验,研究团队证明肺细胞上的AXL蛋白与新冠病毒刺突蛋白相结合,并在细胞膜上存在强共定位。值得注意的是,AXL并不结合刺突蛋白用于结合ACE2的RBD区域,而是结合刺突蛋白N端的NTD区域。
与此印证的是,西湖大学周强及合作团队此前也在新冠病人中发现拮抗刺突蛋白N端的抗体。
同时,研究团队还发现,AXL在包括肺I/II型上皮细胞、基底细胞、成纤维细胞、内皮细胞、平滑肌细胞及髓系细胞的几乎所有类型的呼吸系统细胞中均有较高表达。
研究团队通过新冠病毒刺突蛋白假病毒感染实验发现,在HEK293T中过表达AXL可以显著增强病毒的感染。随后,研究团队进一步明确了AXL通过特异性结合新冠病毒刺突蛋白,介导病毒在呼吸系统细胞上的吸附与内化。
因此,他们提出:AXL可能是新冠病毒在肺细胞上的潜在受体。
研究团队随后还发现,AXL的敲除可以显著减少假病毒对于H1299细胞的感染。为了排除AXL帮助ACE2介导病毒感染的可能性,研究团队构建了ACE2或/和AXL敲除的H1299细胞系,并发现敲除ACE2对于病毒感染H1299细胞并无影响,而敲除AXL显著降低了假病毒的感染。在细胞培养基中加入合成的可溶性的AXL重组蛋白可以有效抑制病毒感染H1299细胞。
同时,研究团队发现ACE2和AXL之间并不存在相互交叉的抑制感染功能,提示AXL可能是不依赖于ACE2的新冠病毒新受体。

  病毒感染实验证实AXL是新冠病毒在肺细胞上的重要受体。

  研究团队还在生物安全防护三级实验室中进行了新冠病毒的真病毒感染实验。实验结果表明AXL可以不依赖于ACE2独立介导新冠真病毒的感染,他们进一步在肺上皮细胞系H1299和正常肺上皮细胞形成的肺上皮类器官中敲除了AXL,发现新冠病毒感染被显著抑制。加入可溶的AXL重组蛋白或是新冠病毒刺突蛋白NTD重组蛋白,也可以大大抑制病毒感染。
最后,研究团队证实在新冠病人中,AXL的表达与病毒载量和病程发展高度相关。
研究还提到一点,近期在英国、南非等地发现的可以逃逸抗体或疫苗的新型变种病毒在刺突蛋白上的AXL结合区域附近发生了密集突变。研究团队强调,突变病毒是否可以更有效的利用AXL入侵人类呼吸系统有待进一步研究。
论文链接:https://www.nature.com/articles/s41422-020-00460-y

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