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《细胞》:不止是“基因魔剪”,CRISPR/Cas9系统有另一种新功能

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  ▎药明康德内容团队编辑

  1987年,科学家在大肠杆菌中第一次发现,它们的基因组里天然存在一些特殊的序列。这些序列具有规律性的重复,后来被命名为“常间回文重复序列簇集”,也就是今天大名鼎鼎的CRISPR序列。

  过了25年后,人们才认识到,细菌中广泛存在的CRISPR序列具有特殊价值,可以被开发成为一种高效的基因编辑方法。基于CRISPR原理设计的序列,和Cas9(与CRISPR相关的蛋白,负责切割DNA)组成的系统,能在其他类型的细胞中充当“基因剪刀”,从DNA的特定位置切开口子。运用这把剪刀,人们可以精准地改变动物、植物和微生物的DNA。率先设计CRISPR-Cas9基因编辑系统的两位科学家也在2020年不负众望地获得了诺贝尔化学奖。

  

  长期以来,科学家们一直在努力探索CRISPR-Cas9机制的精确步骤,搞清楚它们在细菌中的活性如何受到调节,这将有助于科学家们继续改造和优化CRISPR基因编辑系统,开发更安全的基因工程方法。

  近日,约翰霍普金斯大学医学院(Johns Hopkins Medicine)的研究人员,在一种常见细菌中,找到了CRISPR-Cas9系统工作原理的新线索,为开发新的Cas9工具带来重要的指导意义

  

  ▲这项研究最近发表在顶尖学术期刊《细胞》上

  “天然环境中,细菌用CRISPR-Cas9来切断病毒DNA或有潜在威胁的有害DNA,”负责这项研究的Joshua Modell教授介绍,“CRISPR相当于细菌的免疫系统,而且是适应性免疫,它们可以通过抓取一小段DNA来记住遇到过的威胁,把这段DNA的‘快照’复制到向导RNA中,告诉Cas9该在哪里剪切DNA。”

  和人类的免疫系统一样,细菌的免疫系统也需要保持平衡:在识别和消除威胁时需要提高活性,同时要适时调低活性以便错误地攻击细菌自己

  科学家们发现,CRISPR-Cas9系统中有一种RNA分子(tracrRNA),会导致该系统的活性急剧增加。这种tracrRNA分子像支架一样,帮助Cas9携带向导RNA切断特定的DNA序列。

  不过,tracrRNA有长、短两种形式,它们结构相似,也都可以与Cas9结合。科学家们发挥CRISPR-Cas9的“基因剪刀”功能时,用的是短链tracrRNA。而在这项研究中,科学家们揭示了长链tracrRNA过去不为人知的功能

  他们发现,长链tracrRNA包含了一个模拟向导RNA的片段,但不同于向导RNA靶向病毒DNA序列,长链tracrRNA倾向于靶向CRISPR-Cas9系统本身。而且,当它结合到特定位置时,并没有让Cas9剪切DNA,而是待在那里阻碍基因的表达。

  

  ▲左边是细菌CRISPR-Cas9系统使用的长链tracrRNA示意图,右边是科学家用作基因剪刀的CRISPR-Cas9系统中的标准向导RNA(图片来源:参考资料[2];Credit:Joshua Modell,Rachael Workman,Johns Hopkins Medicine)

  有趣的是,当研究人员人为改变长链tracrRNA中某个区域的长度后,随着长度的改变,Cas9可以恢复切割活性。

  而在另一组实验中,研究人员培养了具有大量长链tracrRNA的细菌,发现CRISPR相关基因的表达量非常低。从中除去长链tracrRNA后,CRISPR-Cas9基因的表达量增加了100倍。“我们开始意识到,长链tracrRNA其实是在抑制自身CRISPR相关的活性。”研究人员说。

  他们把CRISPR-Cas9系统的这种新功能比作“调节亮度的开关”。为了查看长链tracrRNA是否也可以用于抑制细菌中的其他基因,研究小组做了一个实验,通过改变长链tracrRNA的间隔区,使其结合在一种生产荧光蛋白的基因上。实验结果显示,细菌发出的荧光果然减少了。这说明,我们可以利用改造的长链tracrRNA抑制或减弱其他基因的表达

  

  ▲研究示意图(图片来源:参考资料[1])

  此外,研究小组使用生物信息学分析,指出大约40%的链球菌属细菌中,其CRISPR-Cas系统包含长链型tracrRNA,意味着这可能是细菌免疫系统广泛使用的一种自动调节方式。

  Modell教授认为,这种调节基因活动的“调光功能”为设计新型CRISPR-Cas9工具提供了机会,“在基因编辑时,除了剪切掉一个特定的基因外,还可以使用长链tracrRNA来抑制基因活性”。

  参考资料

  [1] Rachael E. Workman et al., (2021) A natural single-guide RNA repurposes Cas9 to autoregulate CRISPR-Cas expression. Cell. Doi: https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.12.017

  [2] Gene-Editing ‘Scissor’ Tool May Also be a ‘Dimmer Switch’. Retrieved Jan. 20, 2021 from https://www.newswise.com/articles/gene-editing-scissor-tool-may-also-be-a-dimmer-switch

  https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(20)31687-1

  [3] The Nobel Prize in Chemistry 2020, Retrieved October 7, 2020, from https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/

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