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郑州大学王雪晶等临床证实帕金森病新机制,并提出潜在治疗方法

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  撰文 | 王聪

  帕金森病(Parkinson’s Disease,PD),是一种复杂的神经退行性疾病,是最常见的中枢神经系统变性疾病之一,主要的运动特征包括震颤、强直、运动迟缓和姿势失衡等;非运动特征则有便秘、快速眼动睡眠行为障碍和嗅觉减退等。帕金森病的病因和发病机制仍不十分清楚,现多认为老龄化(Aging)、遗传(Genetics)和环境因素(Environment)及其相互作用参与了帕金森病的发生发展。

  脑膜淋巴管(mLV)是中枢神经鞘膜内部引流大分子的淋巴管网,之前的动物研究表明,脑膜淋巴管功能障碍与神经退行性疾病(例如阿尔茨海默症帕金森病等)的发病机理有关。 但是,在人类中一直没有发现直接证据支持这种作用关系。

  2021年1月18日,郑州大学第一附属医院王雪晶滕军放,及郑州大学附属人民医院马明明作为共同通讯作者,在国际顶尖医学期刊Nature Medicine杂志发表了题为:Impaired meningeal lymphatic drainage in patients with idiopathic Parkinson’s disease 的研究论文。

  该研究发现,脑膜淋巴管(mLV)引流功能障碍加重了α-syn病理,并促进了特发性帕金森病(iPD)的进展,表明改善脑膜淋巴引流可能是延缓甚至预防特发性帕金森病(iPD)进展的有希望的治疗靶标。

  

  传统上认为,中枢神经系统(CNS)是免疫特权的器官,主要是由于缺乏与周围免疫系统的直接交流或联系。但是,已经在小鼠和人类中证实了硬脑膜中存在淋巴管(LV),即脑膜淋巴管(mLV)。

  最近的一些动物研究支持脑膜淋巴管(mLV)可能参与神经退行性疾病和创伤后脑损伤后遗症。例如,在阿尔茨海默氏症小鼠模型中发现,脑膜淋巴管(mLV)的破坏增加了脑膜中β淀粉样蛋白沉积。在帕金森病小鼠模型中发现,阻断脑膜淋巴引流会加重帕金森病样病理。

  但是到目前为止,尚未从神经退行性疾病患者中获得直接证据来支持动物模型中的这些发现。需要定量的人类脑膜淋巴引流功能的无创动态方法,以了解脑膜淋巴管(mLV)在神经系统疾病中的作用。

  在这项研究中,研究团队使用动态对比增强磁共振成像来评估正常对照和特发性帕金森病(iPD)或非典型性帕金森病(AP)患者的脑膜淋巴液流动。

  研究发现,与非典型性帕金森病(AP)患者相比,特发性帕金森病(iPD)患者流经上矢状窦和乙状窦的脑膜淋巴管(mLVs)流量显著减少,并且颈深淋巴结灌注明显延迟。特发性帕金森病(iPD)或非典型性帕金森病(AP)患者与对照组的脑膜淋巴管(mLV)大小(横截面积)无显著差异。

  α-突触核蛋白(α-syn)是一种在中枢神经系统突触前及核周表达的可溶性蛋白质,α-突触核蛋白(α-syn)的错误折叠与沉积,与帕金森病、路易体痴呆、多系统萎缩及单纯自主神经功能衰竭等多种疾病密切相关。而预制α-syn纤维能够引发内源性α-突触核蛋白(α-syn)的错误折叠。

  2020年2月18日,王雪晶等人在Nature Communications杂志发表论文,首次成功创建了预制α-syn纤维注射诱导的单纯自主神经功能衰竭小鼠模型。

  

  在上述研究模型基础上,研究团队发现,在注射了预制α-syn纤维的小鼠中,α-syn病理学是紧随脑膜淋巴引流延迟、脑膜淋巴管内皮细胞间紧密连接丧失和脑膜炎症增加之后出现的。

  最后,在用预制α-syn纤维处理的小鼠中阻断通过脑膜淋巴管(mLV)的血流会增加α-syn病理状态,并加剧运动和记忆缺陷。

  这些结果表明,脑膜淋巴管(mLV)引流功能障碍加重了α-syn病理,并促进了帕金森病的进展。

  这些结果支持以下假设:脑膜淋巴管(mLV)在中枢神经系统中维持代谢平衡中起作用,并且脑膜淋巴管(mLV)功能障碍参与与蛋白质聚集相关的神经退行性病变的发病机理。

  总而言之,这项研究发现,特发性帕金森病(iPD)患者的脑膜淋巴管功能受损,而非典型性帕金森病(AP)患者未发现明显变化。证明了脑膜淋巴管功能障碍与特发性帕金森病(iPD)的病理过程特别相关,因此,改善脑膜淋巴引流可能是延缓甚至预防特发性帕金森病(iPD)进展的有希望的治疗靶标

  https://www.nature.com/articles/s41591-020-01198-1

  https://www.nature.com/articles/s41467-019-14189-9

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