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乙肝药研,靶向cccDNA/宿主蛋白,加拿大科学家揭示新靶点

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  乙肝病毒(HBV)属于肝病毒科,它有一个最小且十分紧凑的病毒基因组,编码着5个RNA转录本和7个蛋白质。到目前为止,全球已知的包含HBV在内的病毒,它们都有一个共同特征,即它们的基因组需要和宿主相互作用,从而完成病毒复制周期,这是目前科学前沿最新的潜在靶点。

  

  乙肝药研,靶向cccDNA/宿主蛋白,加拿大科学家揭示新靶点

  这个靶点,主要是通过靶向HBV cccDNA与宿主蛋白之间相互作用,未来有望在临床前或III期临床试验中见到新化合物。乙肝病毒基因的信使RNA转录,分别包含其pre-genomic RNA (pgRNA)复制中间体控制下的4个启动子。HBV属于肝病科家族,作为一个病毒粒子,包含部分环状DNA双链松弛(rcDNA)。它的最小基因组病毒粒子是有一个~ 3.2 kbp和核衣壳中包含核心所包裹,由脂蛋白信封表面糖蛋白组成。

  HBV的主要靶点是肝细胞,其中全球研究人员已经揭示了,HBV pre-S1蛋白和牛磺胆酸钠共转运多肽(NTCP)与表皮生长因子受体,相互作用进入肝细胞。一旦HBV进入宿主细胞(人体干细胞),乙肝病毒包膜解体,核衣壳在HBV核心蛋白的帮助下,随即定位进入肝细胞核。在肝细胞核内,HBV rcDNA经过处理,形成了紧凑且稳定的病毒形态,所有的病毒RNA转录本都是由此而产生,包括pgRNA。

  

  pgRNA(正链)由cccDNA转录,并从细胞核的出口到细胞质,在那里,病毒蛋白由宿主细胞机制合成。全球已有关于此类研究课题和相关研究数据,据估计,在每个肝细胞中就可以找到1.5个cccDNA拷贝。但是,目前全球研究人员对于调节cccDNA形成与控制cccDNA拷贝数的病毒与宿主因子,仍然尚未确立相关机制。

  许多细胞过程调节HBV的微染色体(即HBV cccDNA)的活性,比如cccDNA组蛋白乙酰化,cccDNA的表观遗传修饰与信号转导通路的激活,比如免疫应答通路。例如,IFN-α是目前一种被批准的治疗慢性HBV感染药物,最近发现它可以减少结合到cccDNA上的组蛋白数量,从而抑制HBV复制。在2020年1月30日的科学杂志《Viruses》上,加拿大卡尔加里大学内科消化病学和肝病学部的Kristi L. Turton 、Vanessa mel - stephenson、Maulik D. Badmalia等研究人员介绍:

  

  另一项研究也利用组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase, HDAC)抑制剂,干扰乙肝病毒复制模板cccDNA组蛋白乙酰化位点。有趣的是,在本研究中,HDAC抑制剂增加了复制。由于表观遗传学对病毒复制存在很大调控作用,特异性靶向表观遗传学修饰,可能是cccDNA控制或消除的潜在策略。加拿大研究人员认为,虽然我们已经了解HBV生命周期的许多方面,但在HBV复制机制许多方向,尤其是HBV cccDNA-宿主蛋白相互作用,我们仍然对其了解较少。

  

  小番健康结语:以上科研观点来自加拿大卡尔加里大学内科消化病学和肝病学部、加拿大埃德蒙顿卡茨健康研究中心等研究人员提出,发表在2020年1月30日的科学杂志《Viruses》。研究人员主要揭示,我们关注到乙肝病毒的复制是需要宿主转录因子的帮助才能够进行复制的,对宿主蛋白-HBV基因组的相互作用,未来可能成为揭示对cccDNA的新药开发靶点(研究人员包括Kristi L. Turton 、Vanessa mel - stephenson、Maulik D. Badmalia 、 Carla S. Coffin and Trushar R. Patel,均来自上述试验机构)。

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