乙肝药物作用机制，NAs特异性靶向逆转酶，新药新在哪些方向？

全球众多科学研究证明，NAs特异性靶向乙肝病毒逆转录酶，可以抑制子代病毒形成，不良事件风险低。人们都熟悉从拉米夫定、阿德福韦酯、替比夫定、恩替卡韦或替诺福韦酯等NAs，随着更新的NAs药物被开发并批准上市，现有的NAs中，以恩替卡韦和替诺福韦在病毒学疗效、高病毒学耐药屏障以及良好安全性等满意数据，得到更广泛医药学家的认可。

乙肝药物作用机制，NAs特异性靶向逆转酶，新药新在哪些方向？

随着富马酸替诺福韦艾拉酚胺（TAF）上市以后，TAF相比较TDF，在肾脏和骨骼安全性和病毒学疗效方向都是更优的，也有全球发表的顶级医学期刊文献佐证。而pegIFN的作用机制和NAs则截然不同，尽管pegIFN可以独立于免疫细胞抑制乙肝病毒的转录，但pegIFN主要是通过细胞介导的免疫刺激，进而发挥作用，因此，pegIFN的本身属于一种免疫调节剂，而并非纯粹乙肝抗病毒药物。

并且在NAs和pegIFN开发之初，两者的给药方式就已经不相同。pegIFN需要皮下给药，它对肝病临床医生或慢性乙肝患者，最有吸引力的一个方面是它的治疗时间有限，而不像NAs甚至需要终身给药。当然，这两种途径开发出的药物都有各自优缺点，NAs需要终身治疗，pegIFN安全性低，所以全球才有更多药企或科研机构，投身到更丰富的乙肝病毒生命周期其他步骤，选择不同于NAs或pegIFN的靶点开发在研新药。

顾名思义，新药即和已获批上市药物的作用机制等方向是不同的，目前一些在研乙肝新药，针对HBV生命周期不同步骤正在进行临床前动物研究或II期临床试验，比如直接靶向HBV和免疫调节剂。韩国已经开发完成的贝昔福韦，它的本质其实也是一种NAs，化学结构和TDF相似。当然，在全球已经发表的两种NAs对比疗效和组织学数据来看，贝昔福韦是优于TDF的。

但是，正如前面所介绍，贝昔福韦属于新型的NAs，目前为止NAs对cccDNA几乎没有影响，NAs通常不能阻止cccDNA的初始形成。因此，贝昔福韦是不能导致慢性乙肝患者功能性治愈或完全治愈HBV。除了新的NAs，研究人员正在开发一些和NAs不同靶点的在研药物，比如正在开发的乙肝病毒进入抑制剂，包括靶向cccDNA形成，以及其表观遗传调控、HBx蛋白功能、核衣壳组装、pgRNA包装、病毒DNA合成和病毒形态发生药物。

人们最近熟知的是，Bulevirtide (Myrcludex-B），该研究药物是一种合成脂肽，主要来源于HBV包膜蛋白，实验室中证明可抑制HBV进入肝细胞。到目前为止，有一部分化合物进入到II期临床开发，Bulevirtide是具有代表性化合物之一。Bulevirtide，阻断牛磺胆酸钠共转运多肽的受体功能，这种多肽和HBV L蛋白的豆角酰化n端preS1结构域结合，介导病毒粒子附着在肝细胞表面。

在其临床前研究中，研究人员观察发现，bulevirtide在只有少数人的肝细胞被感染时，具有预防原发性HBV感染和肝内病毒传播能力。但是，目前从bulevirtide研发进程来看，其似乎不影响乙肝表面抗原水平，但它可有效地阻止小鼠体内丁肝病毒感染的建立，令其成为第一种抗丁肝治疗的选择性药物。