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乙肝在研新药GLP-26,临床前,潜在心脏毒性食蟹猴PK研究

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  在科学杂志《Viruses》的特刊《衣壳靶向抗病毒药物与宿主因子》,美国埃默里大学医学院和儿童保健学院儿科生化药理学实验室、美国坦普尔大学科学技术学院生物系研究人员介绍,乙肝在研新药GLP-26作为强效HBV衣壳组装调节剂的疗效、潜在心脏毒性及食蟹猴的药代动力学研究数据(见下图:来自Viruses)。

  

  乙肝在研新药GLP-26,临床前,潜在心脏毒性食蟹猴PK研究

  研究人员介绍,最近我们发现了GLP-26,它是一种调节HBV衣壳组装的乙二酰胺衍生物。虽然,乙肝病毒(HBV)感染患者已有治疗选择,但目前还无法治愈。抗HBV的核苷类似物和干扰素-α-2b,很少清除HBV共价闭合环状DNA(cccDNA),需终身治疗。美国埃默里大学等研究人员在携带HBV转染的裸鼠/ AD38小鼠模型中,评估了GLP-26对病毒复制和整合DNA的影响。

  研究结果表明,在感染后的第45天,与安慰剂治疗的感染小鼠相比,GLP-26降低了HBV滴度2.3-3 log10。和安慰剂相比,GLP-26+恩替卡韦(ETV)的联合治疗方案降低HBV log10滴度4.6倍。接下来,研究人员还通过静脉内IV(1 毫克/千克)或口服以胃管灌胃PO(5 毫克/千克)进行给药,并检测了食蟹猴体内的GLP-26的药代动力学(PK)。

  

  结果发现,GLP-26的口服生物利用度有34%,平均输入时间为3.17 h。口服剂量所产生的平均血浆浓度峰值为380.7 ng / mL,终端消除半衰期为2.4 h。GLP-26在猴血浆中的结合率为86.7%。最后,GLP-26在人原发性心肌细胞中,证实了良好的毒性。因此,埃默里大学等研究人员认为,GLP-26可以作为HBV感染的补充治疗,需要进一步的临床前开发。

  因为这是2021年1月15日,美国埃默里大学在科学杂志《Viruses》的特刊发表的一个早期版本,预计完整试验数据版本将很快推出。GLP-26是基于衣壳抑制剂,进而在临床前进行研究。乙肝病毒复制过程中,有一个非常重要的环节,即衣壳的装配。在这个衣壳装配过程中,乙肝病毒复制模板cccDNA和病毒的逆转录酶共同包裹进衣壳蛋白之中,才能够形成整个衣壳装配过程,并实现后续的逆转录。

  

  因此,全球已有众多药企或科研机构,尝试通过阻断衣壳蛋白装配或加速衣壳蛋白降解,进而阻断乙肝病毒生命周期的这一步骤:衣壳装配。阻断衣壳装配原理与目前已获批上市的恩替卡韦、替诺福韦酯等是不同的,但它们都能够影响HBV复制,只是影响病毒生命周期的步骤不相同。也有越来越多医药学家,把衣壳装配抑制剂(或称衣壳组装调节剂),认为是开发乙肝抗病毒药物的新靶点。

  本研究指的是,美国埃默里大学医学院和儿童保健学院儿科生化药理学实验室、美国坦普尔大学科学技术学院生物系,研究人员包括Selwyn J. Hurwitz 、Noreen McBrearty、Alla Arzumanyan、Eugene Bichenkov、Sijia Tao、 Leda Bassit 、Zhe Chen 、James J. Kohler 、frank Amblard 、Mark A. Feitelson、Raymond F. Schinazi,共同在2021年1月15日,科学杂志《Viruses》特刊《衣壳靶向抗病毒药物与宿主因子》上发表的。

  

  简而言之,美国埃默里大学医学院研究人员在Viruses上,发表了GLP-26作为HBV强效衣壳组装调节剂的疗效、潜在心脏毒性及猴药代动力学研究数据。研究人员介绍,我们发现了GLP-26,一种调节HBV衣壳组装的乙二酰胺衍生物。它可能作为HBV感染的补充治疗,未来需要进一步的临床前开发。

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