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研究生在家制毒后患上不能动的怪病,却无意中打开了脑病研究的新世界

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  撰文 七君

  一个化学系的研究生为了寻求快乐,自己在家合成毒品。不料由于操作不慎,他合成的毒品中的杂质使他全身如同被“点穴”般无法动弹。他的遭遇却为一种常见脑病的研究打开了思路,成了医学史上的著名病例。

  

  图片来源:wikimedia

  说起帕金森氏症你一定不会陌生。和阿尔茨海默病类似,帕金森氏症是一种常见的退行性脑病,主要发生在60岁以上的人群中。不过,近年来帕金森氏症的患者数量逐年增加,也有年轻化的趋势。2016年,全球有610万帕金森患者,数量是1990年时的2.4倍。研究和治疗帕金森氏症成了一个重要的医学课题。

  不过,你可能不会猜到,在帕金森氏症的研究史上的重要突破,来自一个自制毒品的化学系学生。

  这一切要从阿富汗说起。

  

  2014年4月,阿富汗的警察在捣毁库纳尔省的罂粟花田。图片来源:Parwiz Parwiz/REUTERS

  根据联合国毒品和犯罪问题办公室(UNODC),全世界阿片类药物(如海洛因、吗啡)几乎都来源于阿富汗、东南亚和拉美这三个地区,其中阿富汗的占比尤为突出。在20世纪70年代,由于阿富汗和土耳其的冲突,北美黑市的海洛因供给严重不足。一些人开始动起了自制的歪脑筋。

  1977年,马里兰州的一个23岁的化学系研究生 Barry Kidston 觉得生活里没什么快乐,于是想要自己合成一些快乐。可是他又不想触犯法律,不愿去街头巷尾买毒,于是开始寻找没有被法律禁止的精神药品。

  

  Barry Kidston 图片来源:American Council on Science and Health

  很快,他注意到了一种在1947年发明的人造阿片类物质 MPPP。

  1947年,药物研发企业罗氏(Hoffman-La-Roche)的化学家 Albert Ziering 在寻找新型止痛剂时首次合成了MPPP。和阿片一样,MPPP 的成瘾性极强,因此并没有被罗氏作为商品推出。不过,Ziering 和同事把 MPPP 的合成过程发表在了期刊 The Journal of Organic Chemistry 上。

  在期刊上读到了合成过程后,Kidston 就开始像老白一样在自家捣鼓起来。一开始他成功了,于是乎他就把自己DIY的“MPPP”注射到了身体里。可是几个月后,Kidston 发现自己动不了了,说不了话也走不了路,进入了一种被“点穴”的状态。

  他的父母把他带到了医院里。医生们也不明白是怎么回事,给他做出了错误的诊断:紧张症,并给他开了好几个月的电击疗法。最终,他自制毒品的秘密被发现,并被确诊为帕金森氏症。当时的医生们惊呆了,大家从没见过这么年轻的帕金森患者。

  

  MPTP 导致的帕金森氏症症状。图片来源:the lancet

  为了治疗 Kidston 的帕金森氏症,医生给他开了当时的常规药物左旋多巴。不过,左旋多巴在 Kidston 身上很快失去了作用,他陷入了抑郁和帕金森的双重折磨。出院18个月后的一天,他注射了过量的可卡因,死时只有24岁。

  这个奇特的病例被提交至美国国立卫生研究院(NIH)。接着,美国国立卫生研究院派出了一个专家团队来研究 Kidston 的情况。

  尸检报告显示,他脑中黑质这个脑区的细胞大量死亡。黑质是和人体运动密切相关的脑区,帕金森患者的黑质也常常出现细胞凋亡的情况。Kidston 确实过早患上了帕金森氏症。

  

  黑质(红色区域)图片来源:wikipedia

  他们还发现 Kidston 合成的 MPPP 里含有一种杂质 MPTP,并用这两种物质进行了动物实验。可是,他们并不能确定这两种物质是不是 Kidston 帕金森氏症的病因,于是把这个病例整理后发表在了1979年的 Psychiatry Research 上。

  Kidston 的病例就这样沉寂了3年。

  1982年7月,一个叫做 George Carillo 的42岁男子被送入了加州的一所医院。他入院时的姿势令人叹为观止——

  

  图片来源:American Council on Science and Health

  医生们对这个诡异的病例感到束手无策。一些医生诊断, Carillo 患上了心因性的紧张症(catatonia)。

  

  紧张症 图片来源:wikipedia

  不过,J. William Langston 医生一下就判断出 Carillo 得的不是紧张症。紧张症患者的确浑身僵硬,但是当别人拉他们的手脚时,是很难拉开的。但是 Carillo 的手却可以轻易拉起来。Carillo 的身体运动就和时针转动一样是离散的,这是典型的帕金森氏症的症状。

  

  J. William Langston 图片来源:Journal of Parkinson's disease

  在注意到 Carillo 的手指能动后,医生给他一支笔和写字板,开始和他沟通。终于,他透露此前使用了合成毒品。

  在那段时间,旧金山湾区的医院里突然出现了6位类似的被“点穴”的年轻病患。这些男男女女虽然都有意识,但是却不能说话也动不了。

  最终,Langston 发现这6名病患都注射了叫做“China White”的合成毒品 MPPP。

  

  图片来源:pixabay

  Langston 想起了几年前读到的 Kidston 的病例和论文中提到的 MPPP,于是他去斯坦福大学借阅1947年那篇制作 MPPP 的论文。

  奇怪的是,这篇文章被人撕掉了。显然,一个也想制作 MPPP 的“化学家”把这篇论文偷走了,在家根据论文的记述偷偷制造 MPPP。

  为了调查这些人的病症,Langston 搞来了一些这些人服用的MPPP,然后拿到实验室里做质谱分析。

  和4万种已知分子进行对比后,Langston 发现这种合成海洛因里有未知的物质,这种物质就是 Kidston 案例里的 MPTP。

  原来,MPPP 的一个化学键很容易断掉。只要合成时的温度稍高一些,MPPP 就会变成 MPTP。而要避免生成杂质则需要昂贵的实验器材,这是 Kidston 和后来的街头制毒“大师”所不具备的条件。

  

  MPPP 的一个化学键(绿色)容易在高温下断裂形成MPTP。图片来源:American Council on Science and Health

  Langston 的研究也发现了 MPTP “点穴”的秘密。

  MPTP 和多巴胺的结构类似。多巴胺是一种神经递质,也就是神经元之间的沟通工具。但是多巴胺在大脑中的生命周期很短,在产生后,又有酶将其分解回收。由于结构类似,MPTP 也可以被分解多巴胺的酶分解,被转化为MPP+。

  这个MPP+就是问题的关键。MPP+是一种神经毒素,会导致细胞能量硬通货——ATP耗尽,细胞凋亡。由于黑质中有大量的能分解 MPTP 的酶,因此受害最为严重。黑质中制造多巴胺的神经元大量死亡后,吸食被 MPTP 污染的年轻人们也早早地患上了帕金森氏症。

  

  MPTP 导致的帕金森氏症症状。图片来源:the lancet

  换言之,Kidston 和后来的街头制毒“大师”实验操作时的不严谨给他们的大脑判了死刑。

  就这样,真相大白。1983年,Langston 和同事将研究结果发表在了 Science 上。这篇论文在帕金森研究氏症研究领域引来了一次强震。

  很快,他们的电话就被世界各地的研究者打爆了,这些研究者想要知道哪里可以搞来 MPTP。而在那篇论文中提到的 MPTP 的制造商 Aldrich Chemical 在论文发表后的几小时后就被扫货一空。

  而后来的研究也揭开了美国国立卫生研究院研究者当初失败的原理。

  

  图片来源:wikimedia

  实际上,当时美国国立卫生研究院的研究者在研究 MPTP 时使用的是啮齿动物,而啮齿动物并不会受到 MPTP 的影响,不会展现出帕金森氏症状。而灵长动物会受到 MPTP 的影响,因此现在灵长动物是研究帕金森氏症的主要动物模型。有了动物模型,研究者们就能对帕金森氏症进行深入的研究,他们的视野也一下子被拓宽了。

  虽然找到了一个病因,但是治疗却是另一个棘手难题。Langston 发现,治疗Kidston 时使用的左旋多巴只有短期的效果。而在药物失效后,多巴胺分泌不足的患者很快就会重新变得僵硬,这也是 Kidston 死前痛苦异常的原因。

  最后,他想到了胚胎组织移植这种试验性的技术。

  

  图片来源:pixabay

  Langston 在瑞典用从人工流产的胎儿大脑中提取的黑质细胞为6个患者中的3位进行了试验性的移植手术。采用了这种尖端疗法后,所有三个人的运动机能都得到了一定程度的恢复。

  

  1991年,当初6个病患中的5人的合影。图片来源:Langston, J. W.

  这件事得到了全世界的媒体的报道,也直接导致美国联邦政府放宽了胎儿组织研究的限制,为无数帕金森氏症、阿尔茨海默病和其他退行性脑病患者带来了希望。

  在 Langston 的抽丝剥茧之下,帕金森氏症的研究领域迎来了转折点,但是围绕着帕金森氏症的迷雾还很浓厚。

  几十年来,研究者们依然在争辩帕金森氏症的起源,因为自然界中显然没有MPTP,而大多数帕金森患者也不滥用毒品。后来的一些研究还发现,帕金森氏症不一定是从黑质中开始的,可能来自脑干。

  无论如何,Kidston 用自己的致命错误点亮了医学的道路。用 Langston 的话来说,在这个高科技的摩登时代,很难想象一位病人竟能给整个研究领域带来全新的道路。

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