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TR35科技英雄何霆:中国CAR-T细胞疗法“青年先行者”

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  “让癌症不再是绝症。”

  何霆将之视为使命。

  2017 年,随着诺华(Novartis)的 Kymriah 和凯特(Kite Pharma)的 Yescarta 相继上市,一种新型疗法 —— CAR-T(嵌合抗原受体 T 细胞)疗法被人们所熟知,2017 年也因此被称为 “CAR-T 元年”。两款 CAR-T 产品的上市带动了国内外 CAR-T 研发热潮,根据 ClinicalTrails.gov 数据显示,截至2020年 12 月 31 日,全球 CAR-T 临床试验数量已达 1180 例,其中,中国以 436 例位居全球第二。

  不同于 2017 年大量涌入 CAR-T 赛道的创始人,一位清华博士早在 2015 年就开始创办公司研发 CAR-T 细胞疗法,这个人就是何霆。


  图 | 《麻省理工科技评论》“35 岁以下科技创新 35 人”2020 年中国区榜单入选者何霆

  当被问及为何会比市场上大多数公司早 2 年进入 CAR-T 赛道时,何霆答道, “在 CAR-T 疗法出现之前,市场上对癌症的治疗主要通过两种药:一个是小分子药,另一个是生物大分子药,但这两种药的研发技术在我读博时期已经相对成熟。而 CAR-T 的出现引起了我很大的兴趣,因为它代表了一种完全不同的新类别药物 —— 基因细胞药物。它既不属于小分子,也不属于大分子。当时在全世界范围内,还没有任何一款 CAR-T 药物上市,并且早期研究显示,它在晚期白血病的治疗中展现出了非常好的疗效。当时在国内几乎没有人研究这个技术,但很显然,我们中国也非常需要这个新一代的治疗药物技术,所以我就选择了研发 CAR-T 疗法,创立艺妙神州。”

  CAR-T 细胞是一种经基因工程改造后的 T 细胞。T 细胞像人体内的 “战士”,能够抵御和消灭 “敌人” 如感染、肿瘤、外来异物等。科研人员通过基因工程技术,为 T 细胞装上 “定位导航装置” CAR,使其更精准的识别癌细胞,并通过免疫作用高效杀伤癌细胞。因精准、快速和高效,CAR-T 细胞成为了新型肿瘤免疫治疗方法。

  不过,也因为 CAR-T 细胞疗法在快速崛起,有很多环节仍需要完善。目前 CAR-T 细胞疗法主要面临着两大问题:难以规模化、成本高。

  数据显示,诺华 Kymriah 的治疗费用为 47.5 万美元 / 次,折合人民币 330 万元;凯特 Yescarta 的治疗费用为 37.3 万美元 / 次,折合人民币约 260 万元。如此高昂的价格对于绝大多数患者而言都是难以承担的。

  面对这两大问题,何霆带领团队自主研发了整套基因细胞药物技术平台,希望以更低价格惠及更多的患者。

  该平台由规模化质粒制备体系、慢病毒载体制备体系、原代免疫细胞制备体系组成,覆盖基因细胞药物研发、生产和商业化的全部核心技术。在传统技术的基础上,该平台整合了悬浮无血清慢病毒制备技术、规模化慢病毒纯化技术、高效 T 细胞激活技术、无血清 T 细胞培养技术、记忆 T 细胞富集技术等创新的专有技术。


  图 | T 细胞研发及产业化技术平台(来源:艺妙神州官网)

  “悬浮无血清慢病毒制备技术可以很大程度上降低成本。” 何霆举例说道。

  “在制备慢病毒环节需要大量、高质量的细胞,在传统技术平台中这些细胞的培养需要进口血清。目前进口血清价格高昂且一直在上涨,这是成本中不可忽略的因素。所以我们研发了血清代替物,用来源和化学成分非常清晰的原料代替血清,为宿主细胞提供营养。血清代替物培养的细胞,其繁殖能力和生长能力等参数与血清培养的细胞相当,但成本降低了很多。”

  “另一方面,悬浮技术可以让慢病毒体系更容易放大。在传统技术中,宿主细胞只能贴壁培养。在需要大规模培养的情况下,这样的技术就非常耗时、耗力。但在悬浮培养条件下,我们使用生物反应器,可以在一个相对很小的空间内实现大规模、高密度的细胞培养和慢病毒的生产,这对实现规模化和成本降低都有很大的意义。”

  基于该技术平台的完整性和领先性,艺妙神州开发了基于 CAR-T 技术的代号为 IM19 和 IM21 的 1.1 类候选创新药,并在生产工艺、分析方法、大规模制备瓶颈、长效制剂等方面实现了多个行业领先的技术突破,已获得 11 项基因细胞药物相关专利授权。


  图 | 艺妙神州血液瘤产品线(来源:艺妙神州官网)

  2020 年 4 月,IM19 获得国家药品监督管理局的临床试验默示许可;2020 年 7 月,IM19 完成了首例受试者入组。

  此前,艺妙神州与北京肿瘤医院合作完成一项研究者发起的临床研究。在该研究中,20 位复发难治非霍奇金淋巴瘤患者,IM19 单药治疗的客观缓解率达到 70%,且安全性良好。在针对复发难治急性淋巴细胞白血病的临床研究中,IM19 治疗上百个受试者,完全缓解率超 90%。受试者的无进展生存期和药代动力学数据显示,IM19 有潜力成为长期抑制肿瘤复发的国产原研 CAR-T 细胞治疗药物。

  在 IM21 针对复发难治多发性骨髓瘤的研究中,4 例受试者全部达到缓解。


  图 | 艺妙神州实体瘤产品线(来源:艺妙神州官网)

  除 IM19 和 IM21 外,何霆还带领团队针对血液瘤和实体瘤布局了多个 CAR-T 细胞产品管线,其中部分候选产品已进入 IND 准备阶段,预计 2021 年提交 IND 申请。

  回想起当初义无反顾地扎进 CAR-T 疗法研究中,何霆说:“当时就觉得像是摸着石头过河,甚至是连石头都没有,但我觉得最重要的是信念。在成立艺妙神州之前,我就相信 CAR-T 能够治疗癌症,这是直到今天为止我一直都相信的事。”

  何霆对于生物的兴趣起源于小时候,“感觉生命和自然很神秘,所以就特别好奇。” 相比于大家口中的学霸、“别人家的孩子”,何霆觉得自己不是特别聪明的那类人,“也还是需要努力才能保持住学习成绩。” 凭借着自身的努力,何霆由厦门大学生物科学专业本科保送到清华大学直博。

  将治疗癌症作为终身事业,在何霆选择这条路的背后有着一个悲伤的故事:在何霆读大学时期,他儿时最好的玩伴因淋巴癌去世。“癌症” 这个词,第一次离他这么近,却又让他与好友永远分离。在博士期间选研究方向时,“癌症生物学实验室” 这个方向击中了他的心,“我决定把我下半生的时间投入到这个领域中,解决癌症问题将是我一生的追求。我希望我做的研究能对这个社会有价值。”

  博士毕业后,在大多数人选择出国留学继续深造时,何霆笃定 CAR-T 疗法一定可以治疗癌症。“当看到这个技术时我非常兴奋,真的相信这个技术能成功,能治疗癌症。对比做基础研究,将 CAR-T 药物研发出来,对我来说更有意义,我觉得这样的目标会让我更有动力做一辈子。” 所以在出国深造与创业之间,他选择了将想法付诸实践,通过创立艺妙神州研发 CAR-T 药物。

  毕业即创业,对于大多数人来说都不容易,对于何霆亦是如此。“我现在面临的最大挑战是,遇到的问题都是挑战,每一件事都很难”,何霆笑着说,“从开发到药理,再到临床实验和注册,每一件事环环相扣却又完全不同。读书时期所做的基础研究无法解决实际开发中遇到的问题,所以必须要不断地学习,投入大量精力去学习。这个过程是非常艰难的,并且会持续很多年。我觉得接下来的每一年,都会比今年遇到的挑战更新、更难。”

  不过,这并不影响何霆继续前进。“这些年总是感觉遇到的挑战越来越大,但当信念很坚定,相信这件事一定能成功时,哪怕再难也是可以坚持下去的。”

  谈及未来,何霆表示,将持续开发更先进的基因细胞药物制造工艺,尝试更长效、更安全的药物设计,扩展更多的疾病领域,让恶性血液肿瘤以及更多的致命性疾病早日成为可治之症。

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