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到目前为止，SARS-CoV-2已被证明感染多个器官，几乎一半的COVID-19患者有与肝功能不全相关的临床症状。然而SARS-CoV-2是否能够直接攻击肝脏组织，肝损伤是否仅为药物原因，以及COVID-19患者肝组织的病理学特征仍然在很大程度上是未知的，这在我们理解该疾病，特别是合成和代谢性肝细胞功能障碍的认识上形成了一个重大的知识空白。
2021年1月8日，中国医学科学院北京协和医院冷泠/吴志宏教授团队，军事医学研究院国家应急防控药物工程技术研究中心钟武/曹瑞源研究员团队，华中科技大学同济医学院周亦武教授团队，中国科学院武汉病毒所胡志红/王曼丽研究员团队，和军事医学研究院生命组学研究所马洁/朱云平研究员团队在Signal Transduction and Targeted Therapy杂志上联合发表了题为“Pathological Features of COVID-19 Associated Live Injury: A Preliminary Proteomics Report Based on Clinical Samples”的论文，提供了SARS-CoV-2可感染COVID-19患者门静脉周围肝组织的直接证据，首次系统性阐述了COVID-19患者肝组织中的蛋白质组和磷酸组变化，并设计一项评分系统来评估潜在药物靶点。这些发现为医学干预策略和药物靶点选择提供了科学依据。
此前，冷泠/吴志宏教授团队和钟武/曹瑞源研究员团队合作首次从新冠肺炎的临床样本出发解析了COVID-19患者肺组织中的蛋白质组学变化，研究结果已经发表在2020年10月Signal Transduction and Targeted Therapy杂志上（Cover Story）。本研究结果与肺组织文章结果遥相呼应。
研究通过系统生物学手段与病理验证发现，SARS-CoV-2感染肝组织后，病毒相关生物学过程包括病毒进入（病毒细胞融合的受体和酶）、复制和转录、蛋白表达、转运和宿主细胞释放病毒颗粒等发生重大改变，病毒感染通路IRG-I/TNF/IL1R/NF-κB被激活，通过抗病毒反应在肝脏的PV区产生炎性因子IFNα和IL8。这些结果表明，肝脏免疫激活和免疫介导炎症的增加可能在COVID-19患者的肝损伤中起作用。此外，多条肝功能相关通路在COVID-19病人肝组织中发生改变，如导致脂肪酸氧化通路变化的代谢途径LEPR/JAK/STAT3或ADIPOR/AMPKK，脂肪酸合成途径INSR/mTOR等。肝静脉的糖酵解、脂肪生成、血红素和酮类生物合成，以及肝PV中的糖异生、脂肪酸氧化和胆固醇生物合成的稳态受到影响。脂肪酸转运体（CD36、SLC27A1和SLC27A4）、脂肪酸乙酰化酶（CPT1）和脂质合成相关酶（AGPAT1和AGPAT5）在COVID-19患者的肝脏中高表达，并且COVID-19患者肝脏的CV区有大量空泡和高脂堆积。值得注意的是，这些生物学过程的差异表达蛋白与糖尿病和血浆高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）疾病相关，这表明COVID-19患者存在胰岛素抵抗和脂肪肝的风险。
研究进一步发现，重要的药物转运体和代谢酶发生异常，如Ⅰ项药物代谢酶（如CPY3A4）和一些Ⅲ项转运体水平显著下调。药物、血红素、脂质和细胞核的转运体显著增加，而胆汁酸和胆盐转运体减少，这表明COVID-19患者肝脏物质转运系统和药物代谢的能力可能受损。研究者通过病毒蛋白与感染肝组织失调蛋白的相互作用网络发现病毒感染如何影响具体肝功能的变化。例如，脂质、能量和药物代谢与对病毒的反应过程密切相关，包括病毒基因组复制、病毒转录和病毒进入；尿素循环很大程度上受病毒反应过程的影响。EMT的动态变化可能受病毒进入宿主和病毒基因组复制过程的调节。最后，研究者基于蛋白质表达谱、差值、p值评分等8项指标构建了评分系统来评估作为治疗COVID-19介导的肝病的药物靶点的潜力。
该研究首次在临床样本组织的分子水平上表征了SARS-CoV-2感染肝组织的发病机制，提示在COVID-19患者的长期临床治疗中，应注意脂肪肝的药物干预，以避免进一步的脂肪变性或纤维化。由于COVID-19患者肝脏病变严重，临床治疗中应重视综合性保肝治疗。另外，考虑到肝脏药物代谢酶的变化，可能需要对COVID-19患者的药物选择和给药方案进行重新评估。
中国医学科学院北京协和医院冷泠，军事医学研究院国家应急防控药物工程技术研究中心曹瑞源和李微，军事医学研究院生命组学研究所马洁，和陆军防化学院吕璐冶为第一作者，军事医学研究院国家应急防控药物工程技术研究中心钟武，华中科技大学同济医学院周亦武，中国科学院武汉病毒所王曼丽，中国医学科学院北京协和医院吴志宏和军事医学研究院生命组学研究所朱云平为通讯作者。
https://www.nature.com/articles/s41392-020-00406-1
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