网易首页 > 网易号 > 正文 申请入驻

SARS-CoV-2高效率感染人类肺细胞新机制的解释

0
分享至

  责编 | 酶美

  严重急性呼吸综合征病毒-2(SARS-CoV-2)感染导致的2019冠状病毒病(COVID-19)给全球带来了严重的公共卫生危机。SARS-CoV-2在人与人之间的传播非常快,在过去一年的时间里,SARS-CoV-2在218个国家或者地区导致了8800多万宗感染病例,并有超过190万宗死亡病例为此,研究SARS-CoV-2如何高效率感染宿主细胞,有助于理解SARS-CoV-2传播和致病机制,并为治疗COVID19提供新的思路和方向。

  近日,香港大学李嘉诚医学院朱轩博士/陈福和博士/袁国勇院士团队在Nature Communications在线发表了题为Host and viral determinants for efficient SARS-CoV-2 infection of the human lung的研究文章,利用人肺细胞(Calu3)和离体人肺组织(ex vivo human lung tissues),系统研究了SARS-CoV-2 高效感染人肺细胞和组织的机制。

  

  与人冠状病毒NL63(HCoV-NL63)和严重急性综合征病毒(SARS-CoV)一样,SARS-CoV-2利用人血管紧张素转换酶-2(ACE2)为受体入侵细胞。Heparan sulfate(HS)之前被报道有助于HCoV-NL63吸附和入侵宿主细胞。尽管SARS-CoV-2感染病人引起了严重的肺部损伤和疾病,但是病毒受体ACE2在肺部的表达量却很低。因此研究团队首先探讨了SARS-CoV-2是否可以吸附和结合HS,帮助其入侵宿主细胞。研究人员首先证实了HS 确实可以降低SARS-CoV-2 对Calu3和Caco2细胞表面的吸附以及在细胞内的复制,并进一步在离体人肺组织内得到证实。此外,和SARS-CoV-2一样,HS也可以减少SARS-CoV在细胞表面的吸附以及降低病毒在细胞和人肺组织中的复制。这表明HS在HCoV-NL63、SARS-CoV-2和SARS-CoV这三种均利用ACE2为受体的冠状病毒入侵宿主细胞的过程中,扮演着相同的功能。

  唾液酸(Sialic acid)被证实可以帮助中东呼吸综合征病毒(MERS-CoV)更有效地入侵宿主细胞。研究人员接下来探讨了SARS-CoV-2是否可以利用sialic acid入侵宿主细胞。在Calu3细胞上,研究人员首先移除细胞表面的sialic acid,却得到了与MERS-CoV截然不同的结果, SARS-CoV-2 和SARS-CoV在细胞里的复制反而增加了。这表明细胞表面的sialic acid阻碍了SARS-CoV-2和SARS-CoV的入侵和复制。相比于SARS-CoV, SARS-CoV-2可以在一定程度上克服sialic acid的阻碍。这一结果进一步在Sialic acid 敲除293细胞(SLC35A1 KO 293 cell)和离体人肺组织中得到证实。作者推测有可能是病毒受体ACE2表面的糖基化阻碍了病毒与ACE2的结合,从而影响了病毒的入侵和复制。接下来,研究人员分析了ACE2的糖基化位点,并构建了一系列的糖基化位点缺失的ACE2突变体。通过SARS-CoV-2-S假病毒入侵实验和 SARS-CoV-2感染实验证实,ACE2蛋白上N90位点的糖基化对于SARS-CoV-2的入侵和复制影响最大。表面等离子实验(SPR)结果也表明,移除ACE2表面的糖基化之后,SARS-CoV-2 RBD蛋白与ACE2的结合力增强。

  最后研究人员探讨了SARS-CoV-2 spike中“PRRA”四个氨基酸位点插入形成的类弗林蛋白酶(furin-like)切割位点对病毒入侵和复制的影响。作者在分离纯化S ARS-CoV-2的过程中得到一株突变病毒SARS-CoV-2 S1/S2 mut,该突变毒株的spike丢失了包含furin-like位点“RRAR”在内的三十个氨基酸。在BHK21和Huh7 细胞中,过表达ACE2和furin,SARS-CoV-2和SARS-CoV-2 S1/S2 mut的复制没有显著差异。研究人员随后将SARS-CoV-2和SARS-CoV-2 S1/S2 mut感染一系列非人和人细胞系,发现只有在人肺细胞Calu3中,SARS-CoV-2 S1/S2 mut复制比 SARS-CoV-2差。同时SARS-CoV-2-S假病毒入侵实验也表明,SARS-CoV-2 S1/S2 mut入侵Calu3比SARS-CoV-2效率低。这些都表明furin-like位点对于SARS-CoV-2入侵人肺细胞Calu3是必须的。为了探究这背后的机制,作者测试了不同细胞系蛋白酶TMPRSS2 Cathepsin L Cathepsin B 和furin的表达量。这些蛋白酶代表了冠状病毒入侵宿主细胞的两条途径:细胞膜表面和内体途径。相比于人类肝癌细胞Huh7,人类肠道细胞Caco2和肠道组织,人类肺细胞Calu3和肺组织中TMPRSS2和Cathepsin L表达量均较低,而furin表达量较高,因此furin-like位点对于SARS-CoV-2高效入侵人类肺细胞是必须的。同时在肺细胞中加弗林蛋白酶抑制剂的实验结果也证明了furin-like位点对于sars-cov-2入侵人类肺细胞是必须的。

  总的来说,研究人员首先鉴定了SARS-CoV-2可以利用 heparan sulfate吸附和入侵宿主细胞;同时作者发现ACE2表面的 sialic acids 阻碍了SARS-CoV-2spike蛋白与ACE2蛋白的结合,但是与SARS-CoV相比,SARS-CoV-2在人肺细胞Calu3和离体人肺组织组织中在一定程度上可以克服这种阻碍;最后研究人员证实SARS-CoV-2 spike 中的furin-like 位点对于SARS-CoV-2在人肺细胞和肺组织中是必须的。这些研究和发现对SARS-CoV-2高效率在人类肺细胞中高效感染提供了新的机制解释。

  朱轩博士,现为香港大学李嘉诚医学院微生物系研究助理教授。朱轩博士课题组长期致力于冠状病毒入侵以及致病机理的研究。自2019年末新冠病毒爆发以来,朱轩博士带领自己课题组立马投入到对新冠病毒的研究,已陆续在《Cell research》《The Lancet Microbe》《Clinical Infectious Diseases》等期刊发表一系列研究论文。

  香港大学李嘉诚医学院研究助理教授朱轩博士,香港大学李嘉诚医学院博士研究生胡冰杰 黄馨儿 柴悦为本论文共同第一作者;香港大学李嘉诚医学院袁国勇院士和陈福和博士为共同通讯作者。

  https://doi.org/10.1038/s41467-020-20457-w

  制版人:嘉

特别声明:以上内容(如有图片或视频亦包括在内)为自媒体平台“网易号”用户上传并发布,本平台仅提供信息存储服务。

Notice: The content above (including the pictures and videos if any) is uploaded and posted by a user of NetEase Hao, which is a social media platform and only provides information storage services.

相关推荐
热点推荐

尹相杰携娇妻跑商演捞金,挺大肚腩身材圆润,还被嘲唱歌跑调明显

会火
2021-02-25 16:28:12

被家暴,博出位,45岁人生赢家林志玲“翻车”了?

我的小家居
2021-02-25 12:29:49

被亲戚家孙女指认猥亵,67岁老伯喝农药自杀以证清白!

中国国际教育电视台
2021-02-25 13:32:23

奥沙利文公开道歉:希望他不要生我的气,球迷:该道歉的是丁俊晖

24H体育秀
2021-02-24 23:55:20

金晨为卡斯柏约会戴“脐环”,伸开双臂那一刻,男生眼神太直接

潮搭王小妞
2021-02-24 18:38:27

陈平:为什么我在美国批评美国?给我加罪名的这些人根本没在美国生活过

互联网思想
2021-02-24 22:35:06

李湘或将被封杀!三亚旅游局正式介入,堪称自掘坟墓的完美典范

小摘句
2021-02-25 12:50:24

重磅!英超豪门再迎噩耗,曝欧冠神帅或明夏离队,下家基本确定

体坛起跑线
2021-02-25 09:36:00

湖人惨败爵士!攻守全崩,佩林卡+沃格尔引众怒,塔克沦为毒瘤

篮球资讯达人
2021-02-25 13:28:49

刚刚!“工资表”被查了!已有公司被罚30万!2021年这样发工资,风险很大,会计一定要重视!

祥顺财税俱乐部
2021-02-25 10:15:02

复盘,苏宁为什么没干过京东

虎嗅APP
2021-02-25 11:36:09

欧文提议NBA换科比作LOGO?杰里-韦斯特:非常乐意让出此殊荣

直播吧
2021-02-25 08:30:04

港股提高股票印花税税率,A股和港股牛市结束的标志是什么?

郭施亮
2021-02-25 08:40:04

用4个简单手段,每年骗百亿美金:印度诈骗团伙为何专盯美国人?

正解局
2021-02-25 12:52:42

一对50岁的中年夫妻,每天都喝黄芪泡水,最后俩人得到了什么?

棠梨雪
2021-02-24 12:03:55

印度人做了个吃鸡手游,一个月下载500万,却手感拉稀连把枪都没

17173游戏网
2021-02-25 16:34:11

官宣,篮网签下库克!剩余赛程难度联盟最低,名宿力挺哈登拿MVP

篮坛扒客
2021-02-25 15:15:39

G罩杯9头身胸模,逆天大长腿配性感酥胸,完美身比例,拉伸不可少

塑形规划师Baymax
2021-02-25 15:33:31

陈晓是不是太自信了 上节目一点儿妆都不化 你看他像不像谢霆锋?

酸辣娱乐
2021-02-25 11:40:34

最可惜的国牌,100亿卖给法国人,以为赚了,现在却值600亿

赵奔奔奔
2021-02-24 14:12:54
2021-02-25 18:57:04
BioArt
BioArt
探索生物艺术之奥秘
2016文章数 7628关注度
往期回顾 全部

科技要闻

复盘,苏宁为什么没干过京东

头条要闻

加勒万河谷冲突 中国两公民因"战功"被企业公开表彰

头条要闻

妻子撞见丈夫"裸聊"怒提离婚 丈夫才发现儿子非亲生

体育要闻

詹皇一纪录终结 湖人遭遇四连败

娱乐要闻

张靓颖与小五岁男友机场同行秀恩爱

财经要闻

汽车要闻

小号Mach-E?福特纯电新SUV用大众平台

态度原创

教育
亲子
数码
旅游
公开课

教育要闻

目前教育最疯狂的不是学校,不是老师,而是家长!

亲子要闻

章子怡晒儿子首次叫妈 母子土味合照超温馨!

数码要闻

何时原价买PS5?索尼透露备货情况:不容乐观

旅游要闻

这才是3月最值得去的旅行地

公开课

美国小姐姐:我见过太多假精致的中国年轻人