如何让人活到123岁？加州大学衰老专家：表观遗传时钟是最好答案

作者｜史蒂夫·霍瓦斯

编译｜时光派研究院

视频来源｜https://www.youtube.com/watch?v=LuQKXux8UlE

　　吉尔伽美什（Gilgamesh）项目以古代苏美尔国王名字命名，苏美尔国王一直在寻找一种可以延长寿命的神秘草药。因为Gilgamesh项目，我和中学朋友约定要为延长人类生命而奋斗终生。

　　人类的生命太短暂了，这使我总是对那些长寿的人充满仰慕和好奇。

　　下面展示两位曾经的“老” 烟民：世界吉尼斯记录中记载的年纪最大的人，Jeanne Calment， 122岁的女性；还有一位印度尼西亚人，根据他的身份证件，年龄居然达到了146岁，不过这个数字是否真实目前依然存在争议。

　　▴ Jeanne Calment ▴

　　从这些人身上我提出了几个问题：能否开发一种衰老检测方法比如通过血液来确定真实的年龄；活得久的秘诀是什么？

　　为了回答这些问题，我们需要一种非常精准的方法来检测衰老，基于血液样本的、基于皮肤样本的、基于肾脏样本的、基于肝脏等样本的方法。

　　理想状态下，这需要一个能够衡量体内每一个细胞衰老状态的表观遗传时钟或衰老时钟。我们有这样一个想法：

　　人体大多数细胞含有DNA，也许我们可以通过追踪DNA的化学修饰，或者说，DNA上的“锈迹”，来检测衰老。

　　DNA分子的化学修饰如今又称为表观遗传修饰。DNA甲基化是一个重要的表观遗传修饰，你可以将它理解成是衰老在DNA上留下的锈迹，当然，它在生长发育中也起着重要的作用。

　　第一个表观遗传时钟的发现是一个偶然，一位对性取向研究感兴趣的同事，给了我一个唾液样本中DNA的甲基化数据集，该数据并没有得出任何与性取向相关的结论，但当我把这些数据进行与年龄的相关性分析，所得到的结果令我激动得差点从椅子上摔下来。甲基化和年龄的相关性非常强，我立马决定暂停实验室其他项目，集中精力利用甲基化数据建立衰老时钟。基于唾液样本，我们开发了首个表观遗传时钟，并且在2011年将它发布了出去。

　　研究并未止步于此，我们还制造了适用于血液和逝者脑组织的表观遗传时钟。这些研究使我意识到，为什么不去建立一个适用于人体所有细胞组织的衰老时钟？于是我们整合出了全组织时钟这一杰作，只要给我你任何组织或细胞样本，我都能告诉你你的年龄。

　　2020年，我们致力于一个更加伟大的计划：建立了一个适用于所有哺乳动物的哺乳动物时钟。只要得到如狗、鼠、马、大象、白鲸等哺乳动物的DNA样本，我们就可以知道这些动物的年龄。

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　　把话题回到我们最关心的物种，人类身上。

　　表观遗传时钟带来了两个重要发现：衰老和发育之间没有明显的区别，表观遗传时钟既适用于幼儿也适用于百岁老人；表观遗传衰老更快的人，死亡和发病的风险也会略微升高，这是我们分析来自大规模流行病学人群数以万计的血液样本所得的结论。

　　我们的研究中，最新的表观遗传时钟叫表型年龄（phenotypic age）和格里姆年龄（grim age）。正如它的名字，死神格里姆所示，这两个表观遗传时钟预测的是人与死亡的距离。如果这些时钟显示你是衰老最快的那5%的人，你的死亡率是普通人的两倍；相反，如果你的格里姆年龄在后5%，你的死亡率只有普通人的一半。

　　在我51岁的时候，我检测了我和我同卵双胞胎哥哥Marcus的格里姆年龄。出乎意料的是，我们有着近乎相同的格里姆年龄，48.9岁，这明确地反映出了我们相同的基因背景和相似的生活习惯。

　　那么，如何能够降低我们的死亡风险呢？

　　在分析完一万例血液样品后，我可以非常确信地告诉你，你妈妈是对的：吃蔬菜，做一些专业的锻炼，避免抽烟，避免肥胖，避免糖尿病等。而追求健康的生活方式远远不足以让你活到123岁，我们需要开发更加强大的抗衰老干预方法。

　　这就引出了下一个问题，我们能否用表观遗传时钟来识别或验证抗衰老干预措施？

　　答案是肯定的，比如我们可以在体外培养的细胞中加入某药物或化合物，评估药物是否能逆转或者延缓细胞的表观遗传衰老，我们已经依靠这种方式，筛选出了多种抗衰老物质。

　　如果现在是2018年，我可能现在会以两个预测结束我的演讲，我可能会说到2030年，我们会开发一种抗衰老干预方法，这种方法能使小鼠寿命延长一倍，如果我们足够幸运，这件事真的发生了，我们将在2035年开发出适用于人类的抗衰老策略。

　　好消息是，去年我们开展了一个小型人类临床表观遗传时钟研究，俗称一期临床试验，研究结果令人震惊。在那项实验中我们发现年龄逆转是有可能的，研究的参与者表现出两年半的年龄逆转效应。

　　你们中的一些人可能会不以为意，因为这样的结果还不够好，试想倘若逆转20年呢？换个角度思考，在治疗结束的12个月后，年龄发生了两年半的逆转，这意味着我们至少暂停了血液、组织中的衰老。

　　我们还会继续跟踪这些结果。今后，我们还会进行大规模的验证研究。或许未来我们或者其他人会利用表观遗传时钟发现一种干预方法让人们活到123岁。我能轻易地想象，到某个时候我接到一个电话：斯蒂夫，我刚刚过完了我123岁生日，遇到了一个问题，我在进修一个新学位，还需要5年才能毕业。换句话说，这个人要求我们延长人类的寿命。不得不说，这是一个贪得无厌的请求。

　　▴ 年轮 ▴

　　有史以来最年长的大猩猩60岁，最年长的黑猩猩59岁，最年长的恒河猴40岁，当你把人类与其他灵长类动物相比，我们非常幸运。然而什么决定着物种间的最大寿命呢？从表面上看是它的体型或者更宽泛地说是它躲避食肉动物的能力。鼩鼱活不到两年，弓头鲸可以活200多年。

　　自然界中也有例外表明体型并不是长寿的关键，如裸鼹鼠的寿命能超过30年，布兰德蝙蝠寿命超过40年。尽管这些动物的体型和小鼠差不多，他们的寿命明显延更长，那其中的分子秘密是什么呢？

　　这个问题困扰了我三年，正如你想的一样——甲基化。我们建立了来自至少145种哺乳动物的10000个组织的甲基化数据。物种寿命的长短取决于甲基化的变化率。你不需要任何统计知识就可以看出这种明显的负相关关系。这些研究和别人的研究都表明甲基化至少解释了物种间50%的寿命差异。

　　我希望我能向你们展示表观遗传学是抗衰老研究的一个非常令人兴奋的新前沿。当然，我最大的梦想是表观遗传时钟被用于识别和验证抗衰老干预手段，造福人类。

　　鸟瞰整个科研领域，不得不说目前有超过一万名生物药物学研究人员正在研究延缓衰老的各个方面，如果他们中有一个成功了，它将改变世界，对老年人，和各位现场的观众，我想说勇敢的坚持下去，激动人心的抗衰老干预措施正在研发中。

　　本月24日，时光派特别策划了一场集合多位国际知名抗衰老学者、神秘生物极客的“抗衰老学术、实践分享”盛宴——2021年衰老干预论坛暨首届生物极客闭门会议，一起多角度“聊聊”这些站在抗衰老领域顶端的大牛们对于“衰老干预”的理解，以及他们亲身体验的“抗衰老手段”，私信【参会】了解详情