网易首页 > 网易号 > 正文 申请入驻

女神颜宁Science2021首秀!揭示胆固醇调节蛋白的分子机制

0
分享至

  SREBP途径控制固醇的细胞稳态。Scap和Insig-1 / 2是这一途径的关键参与者,它们是膜嵌入的固醇传感器。Scap和Insigs的25-羟基胆固醇(25HC)依赖性结合充当SREBP途径的主开关。

  2021年1月14日,普林斯顿大学颜宁及清华大学闫创业共(西湖大学为第一单位)同通讯在Science 在线发表题为“A structure of human Scap bound to Insig-2 suggests how their interaction is regulated by sterols”的研究论文,该研究介绍了在25HC存在下对人Scap和Insig-2复合物的冷冻EM分析,以平均分辨率为3.7Å确定了跨膜(TM)域。解决了Scap中的固醇感测域(SSD)和Insig-2中的所有六个TM。25HC分子夹在Scap的S4-S6片段与膜腔小叶中Insig-2的TMs 3/4之间。Scap-S4段中间的展开对于25HC结合和Insig缔合至关重要。

  

  另外,2021年1月5日,清华大学药学院尹航团队与原清华大学生命科学学院、医学院、现普林斯顿大学分子生物学系颜宁团队合作,共同通讯在PNAS 在线发表题为“Orthosteric-allosteric dual inhibitors of PfHT1 as selective anti-malarial agents”的研究论文,该研究通过抑制恶性疟原虫中唯一的己糖转运蛋白-恶性疟原虫己糖转运蛋白1(PfHT1),开发了一种“选择性饥饿”策略,提供了一种对抗多种药物疟原虫的方法

  2020年10月30日,颜宁团队在Angewandte Chemie 在线发表题为“Structural Basis of Cav1·1 Modulation by Dihydropyridine Compounds”的研究论文,该研究报告了存在氨氯地平,DHP拮抗剂(R)-(+)-Bay K8644,3个不同滴定浓度的DHP激动剂(S)-(-)-Bay K8644的Ca v 1.1冷冻电镜结构,分辨率为2.9‐3.4Å。氨氯地平结合的结构揭示了该药物高效疗效的分子基础。所有添加了Bay K8644对映异构体的结构均表现出相似的灭活构象,表明(S)-(-)-Bay K8644在充当激动剂时不足以长时间锁定通道的激活状态。这些结构共同为DHP化合物对DHPR的调节提供了新的见解。 这些结构提供了对DHP药物MOA的更全面的了解,将促进针对其他Cav通道和一般其他VGIC的药物发现。

  2020年8月28日,原清华大学颜宁及尹航共同通讯在Cell 在线发表题为“Structural Basis for Blocking Sugar Uptake into the Malaria Parasite Plasmodium falciparum”的研究论文,该研究该研究介绍了疟原虫物种基因组中唯一的己糖转运蛋白PfHT1的晶体结构,与D-葡萄糖复合时的分辨率为2.6Å,与选择性抑制剂C3361的分辨率为3.7Å。该研究针对疟疾耐药性不断增加的现状,通过对底物或抑制剂结合状态下的PfHT1蛋白结构解析,鉴定了新的药物结合位点并设计出一系列高效的“正构-别构”双位点抑制剂。通过抑制疟原虫对葡萄糖的摄取“饿死疟原虫”,这代表着一种新型抗疟药物研发思路,为下一代抗疟药物的研发奠定了基础。

  2020年7月17日,颜宁团队在PNAS 在线发表题为“Cryo-EM analysis of a membrane protein embedded in the liposome”的研究论文,该研究以特征明确的AcrB为原型,提出了一种方便的工作流程,用于对嵌入脂质体中的膜蛋白进行冷冻-EM结构分析。结合优化的蛋白脂质体分离,冷冻样品制备和有效的颗粒选择策略,以3.9Å的分辨率获得了嵌入脂质体中的AcrB的三维(3D)重建。该研究方法可广泛应用于具有独特可溶域的膜蛋白的冷冻EM分析,为功能受跨膜电化学梯度或膜曲率影响的整体或外围膜蛋白的冷冻EM分析奠定了基础。

  2020年6月15日,颜宁及杨洪远共同通讯在Cell 在线发表题为“Structural Basis of Low-pH-Dependent Lysosomal Cholesterol Egress by NPC1 and NPC2”的研究论文,该研究揭示了低pH依赖性胆固醇从NPC2传递到NPC1跨膜(TM)域的分子基础。在pH 8.0时,在纳米光盘和去污剂中分别获得3.6Å和3.0Å分辨率的NPC1类似结构,揭示了连接N端结构域(NTD)和跨胆固醇传感结构域(SSD)的隧道结构;在pH 5.5时,NTD表现出两个构象,表明胆固醇向隧道输送的运动。在通道的膜边界发现了一个假定的胆固醇分子,TM2向SSD上的表面袋形成。最后,在pH 5.5时获得了分辨率为4.0Å的NPC1-NPC2复合物的结构,阐明了胆固醇从NPC2转移到NPC1(NTD)的分子基础。

  2020年6月8日,颜宁团队在PNAS 在线发表题为“Employing NaChBac for cryo-EM analysis of toxin action on voltage-gated Na+ channels in nanodisc”的研究论文,该研究介绍在洗涤剂胶束和纳米圆盘中NaChBac的单粒子冷冻电子显微镜(cryo-EM)分析。在这两种条件下,NaChBac的构象与潜在灭活的NavAb的构象几乎相同。确定纳米光盘中NaChBac的结构使研究人员能够检查脂质双层中Nav通道的门控修饰剂毒素(GMT)。为了研究哺乳动物Nav通道中的GMT,该研究生成了一个嵌合体,其中Nav1.7的第二个电压感测域中S3和S4区段的细胞外片段替换了NaChBac中的相应序列。此解决方案可实现毒素对接的可视化。因此,NaChBac可以用作膜环境中GMT与Nav通道之间相互作用的结构研究的便捷替代品。

  2020年5月13日,颜宁等团队在Nature 在线发表题为”Structural basis for catalysis and substrate specificity of human ACAT1“的研究论文,该研究介绍了人类ACAT1的冷冻电子显微镜结构。每个protomer都由九个跨膜段组成,这些段包围了一个胞质通道和一个在预计的催化位点会聚的跨膜通道。结构指导的突变分析的证据表明,酰基辅酶A通过细胞质通道进入活性位点,而胆固醇可能从侧面通过跨膜通道进入。这种结构和生化特征有助于合理化ACAT1对不饱和酰基链的偏好,并提供对MBOAT家族中酶催化机制的见解。

  2020年5月13日,颜宁等团队在Nature 在线发表题为”Structure and mechanism of human diacylglycerol O-acyltransferase 1“的研究论文,该研究介绍了人类DGAT1的冷冻电子显微镜结构。每个DGAT1都有9个跨膜螺旋,其中8个形成保守的结构折叠,将其命名为MBOAT折叠。DGAT1中的MBOAT折叠在膜中形成一个中空腔室,该腔室包围着高度保守的催化残留物。该腔室有两个底物,脂肪酰基辅酶A和二酰基甘油的单独入口。 DGAT1可以同型二聚体或同型四聚体形式存在,两种形式具有相似的酶活性。DGAT1的N末端与邻近的protomer相互作用,而这些相互作用是酶促活性所必需的)。

  

  固醇调节元件结合蛋白(SREBP)途径通过负反馈机制控制固醇的细胞稳态。SREBP(SREBP-1a,1c,2)是转录因子,其中跨膜发夹连接氨基(N)末端转录因子结构域和羧基(C)末端调节结构域。SREBP的C末端结构域与SREBP裂解激活蛋白(Scap)的C末端WD40结构域组成性结合。在WD40域之前,Scap包含八个跨膜(TM)片段,其中S2-S6片段构成固醇感应域(SSD)。

  

  膜结合转录因子SREBP-2调节胆固醇代谢。当细胞中富含胆固醇时,SREBP-2 / Scap复合物通过Scap-SSD与Insig-1或2(胰岛素诱导的基因)之间的相互作用而被隔离在内质网(ER)膜上。Scap和Insig之间的关联需要胆固醇衍生物,例如25-羟基胆固醇(25HC。胆固醇耗尽后,SREBP-2 / Scap复合物从Insig-1 / 2上解离,并被COPII包被的囊泡从ER转运到高尔基体,SREBP-2经历了两次连续的裂解。

  两个TM之间的连接子首先被位点1蛋白酶(S1P)切入管腔,然后通过位点2蛋白酶(S2P)脂双层中的整合膜金属蛋白酶切割TM1 。SREBP-2的转录因子结构域被释放并转移到细胞核中,以激活编码胆固醇吸收蛋白的基因的表达,例如低密度脂蛋白(LDL)受体和胆固醇合成酶(例如限速酶)3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶(HMGCR)。

  MGCR还包含一个以固醇依赖性方式与Insig-1 / 2相互作用的SSD。Insig-1桥接了E3泛素连接酶GP78和HMGCR之间的相互作用,以降解后者。因此,Insig与Scap和HMGCR中的SSD之间的相互作用对于维持细胞胆固醇稳态的反馈抑制至关重要。尽管该途径是在二十多年前发现的,但对结构阐明却落后于细胞和生化特征。对这种途径的结构理解主要来自低等生物的同源物,例如古细菌S2P MjS2P的晶体结构,分枝杆菌Insig MvINS以及SREBP和Scap同源物中C端结构域。

  尽管取得了这些进展,但25HC结合位点以及SSD和Insig之间的接口仍然令人费解。此外,Insig被证明与25HC结合,但不与胆固醇结合,而Scap仅通过其称为Loop1的腔结构域与胆固醇结合。在这里,该研究结合了生物化学和冷冻电磁技术,以了解人类Scap与Insig-2之间25HC依赖性跨膜相互作用的结构基础。

  参考消息:

  https://science.sciencemag.org/content/early/2021/01/13/science.abb2224

特别声明:以上内容(如有图片或视频亦包括在内)为自媒体平台“网易号”用户上传并发布,本平台仅提供信息存储服务。

Notice: The content above (including the pictures and videos if any) is uploaded and posted by a user of NetEase Hao, which is a social media platform and only provides information storage services.

相关推荐
热点推荐

血压高要多吃 1 种东西,很多人却不知道

丁香医生
2021-02-25 13:38:17

清北博士、藤校硕士都跑去深圳当小学老师了???

INSIGHT视界
2021-02-25 16:17:46

“被官方强制下架”的5首歌,连翻唱都不允许,最后一首太可惜了

崔震娱乐社
2021-01-12 19:02:48

黄光裕真是苏宁克星?他一出来苏宁又不行了!

科技续航官
2021-02-25 21:46:27

中国最帅十大明星排名榜单揭晓!冯绍峰排名榜首!

顾以稚
2021-02-25 11:43:03

“大扇鸡”在门外闲走一夜,顺德男子将其抓住发现……

佛日视频
2021-02-25 23:38:45

双色球019期头奖6注634万,重庆获1人独中1268万

小婷杂谈
2021-02-25 23:08:15

是医院失误还是人为偷换?“错抱孩子28年案”疑似出现反转,网友列出7大疑点!

医脉通
2021-02-25 21:40:13

二刷《你好,李焕英》,爱上了这位被忽略的女演员

娱小北
2021-02-24 20:34:48

0-2!3-6!昔日英超冠军超级爆冷淘汰出局,德甲第5被淘汰

乌龙球OwnGoal
2021-02-26 06:11:48

女子相亲狂点16个菜,结账时不知男方姓名,你是蹭饭还是相亲?

健身引导家
2021-02-25 13:06:36

重创!利物浦又一噩耗

懂英超
2021-02-25 14:24:46

事发浙江!大货车深夜高速上抛锚,接下来一幕令车主无法接受

FM93浙江交通之声
2021-02-25 17:04:02

李湘发文力证助理清白,民宿老板又爆新证据,二次发声推翻其言论

千千娱乐汇
2021-02-24 17:46:13

官宣,篮网签下库克!剩余赛程难度联盟最低,名宿力挺哈登拿MVP

篮坛扒客
2021-02-25 15:15:39

支持维权!张柏芝控告公开幼子生父证明娱记,或被判处5年监禁

猫眼娱乐官方号
2021-02-23 11:21:09

官宣!最新中大型SUV销量排名出炉,宝马X5夺冠,大众途昂很惨淡!

擦车工聊车
2021-02-26 06:20:44

花6年整成“杨幂”,颜值太高被富豪看上,今因儿子暴露真实颜值

唐老鸭聊娱乐
2021-02-24 16:12:48

北京将迎全市性雨雪天气!26条公交线路采取临时措施

李静每日分享美食
2021-02-25 22:04:30

美媒发布全球军力报告:俄罗斯反超中国跃居第二,印度排名上升

海峡新讯
2021-02-23 14:12:10
2021-02-26 07:21:03
iNature前沿
iNature前沿
专注科学动态、传递科普信息
1491文章数 43762关注度
往期回顾 全部

科技要闻

复盘,苏宁为什么没干过京东

头条要闻

新中国最大银行贪污案:贪40亿 为绿卡妻子与外国人假结婚

头条要闻

新中国最大银行贪污案:贪40亿 为绿卡妻子与外国人假结婚

体育要闻

今日趣图:我,我回来了

娱乐要闻

文咏珊装扮清凉小秀玲珑身材

财经要闻

汽车要闻

小号Mach-E?福特纯电新SUV用大众平台

态度原创

手机
游戏
亲子
本地
艺术

手机要闻

偷梁换柱?女子在苹果官网买手机 却收到苹果酸奶

《怪物猎人 崛起》公布游戏预购特典护石效果

亲子要闻

章子怡晒儿子首次叫妈 母子土味合照超温馨!

本地新闻

你分清爱情和婚姻的区别了吗?爱情最重要的是...

艺术要闻

走进德累斯顿国家艺术收藏馆