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乙肝新药开发靶点,韩国科学家描述,肝脏TRM细胞潜在作用

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  2020年末,韩国大田高等科学技术学院医学科学与工程研究生院免疫学与传染病实验室、韩国首尔大学圣玛丽医院消化内科研究人员发现,可作为治疗慢性HBV感染的免疫治疗靶点,并发表在 《国际分子科学杂志》(International Journal of Molecular Sciences)上。

  

  乙肝新药开发靶点,韩国科学家描述,肝脏TRM细胞潜在作用

  韩国研究人员介绍,实现慢性乙肝病毒(HBV)感染的功能性治愈或完全清除HBV的共价闭合环状DNA(cccDNA)一直以来是慢性HBV感染患者治疗的挑战。虽然新的抗病毒药物正在研究中,提高HBV特异性适应性免疫反应,也是目前期望的重要持久清除病毒的方法之一。组织驻留记忆CD8+T(TRM)细胞,是一种存在于外周组织且不再循环的T细胞群。

  研究了小鼠与人类肝脏中的TRM细胞。肝脏TRM细胞和外周血或其他组织中的T细胞相比具有明显特征,这可能与肝脏独特的微环境有关。韩国研究人员在这篇综述中,描述了肝TRM细胞的特征及其在慢性HBV感染中的意义。同时,强调肝TRM细胞可以作为治疗慢性HBV感染的免疫治疗靶点。虽然,全球已经开发出有效抗病毒药物,但目前抗病毒治疗并不能消除感染肝细胞中的共价闭合环状DNA(cccDNA)。

  

  cccDNA的持续存在,是HBV基因组的一种持久模式。此外,HBV特异性免疫反应不足以消除慢性HBV感染中的乙肝病毒。为了有效控制乙肝病毒,韩国研究人员观察发现,先天性和适应性免疫应答的协同作用至关重要。CD8+细胞毒性T细胞在适应性免疫系统扮演主要角色,它能够特异性识别主要相容性复合体I类分子上的病毒表位,从而通过杀灭病毒感染的细胞或释放抗病毒细胞因子,进而消除病毒。

  在最近的一项人体试验表明,阻断程序性细胞死亡-1(PD-1)可部分降低乙肝表面抗原(HBsAg)的水平。而在体外实验中,阻断抑制性受体仅对HBV特异性T细胞和B细胞应答恢复产生部分影响。细胞驻留记忆T(TRM)细胞最近被鉴定为非循环T细胞群,TRM细胞不进入血液循环,而是存在于外周组织中。肝脏是一个免疫系统中独特器官,其耐受性特征与持续暴露于肠源性食物相关抗原或微生物有关。

  

  因此,肝脏TRM细胞与其他器官TRM细胞相比,其特性可能是不同的,了解它们可能有助于控制慢性HBV感染。最近,一些关于小鼠和人类肝脏TRM细胞的报道已经发表。目前,NUCs可有效抑制HBV复制。然而,成功的NUC治疗后,cccDNA仍然存在于感染的肝细胞中。目前,正在研究新的靶向抗病毒药物,例如HBV进入抑制剂、核衣壳组装调节剂、RNA干扰剂、乙肝表面抗原释放抑制剂及cccDNA抑制剂。

  免疫调节治疗包括干扰素、Toll样受体激动剂、治疗性疫苗和免疫检查点抑制剂,对于实现持久的病毒清除和功能性治愈也很重要。最近的一项体外研究表明,T细胞产生的IFN-γ和TNF可降低cccDNA,从而支持免疫调节策略。近年来研究表明,HBV特异性肝脏TRM细胞具有独特生物学特性,除免疫检查点抑制剂外,还需要采取其他策略来改善其功能。

  

  此外,韩国研究人员还发现,不仅仅需要考虑讨论的CD8+TRM细胞,而且还需要考虑其他肝脏驻留免疫细胞,包括CD4+TRM细胞和组织驻留B细胞,以了解肝内HBV特异性免疫反应,并开发治疗慢性HBV感染的方法(以上研究数据与结论来自:2020年12月30日 研究人员:Ji Won Han、Eui Cheol Shin 发表在《国际分子科学杂志》(International Journal of Molecular Sciences))。

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