新发现！杨雪瑞团队发现lncRNA在核仁形成及细胞增殖的关键作用

诸如核糖体RNA合成和染色质重塑之类的基本过程发生在核仁中，核仁在快速增殖的细胞中活跃。动态核仁结构和功能背后的复杂调控机制尚待充分探索。

2021年1月11日，清华大学杨雪瑞团队在Cell Research 在线发表题为“Mutual dependency between lncRNA LETN and protein NPM1 in controlling the nucleolar structure and functions sustaining cell proliferation”的研究论文，该研究揭示了以前未表征的人类长非编码RNA（重命名为LETN）与关键核仁蛋白NPM1之间的相互功能依赖性。具体而言，在多种类型的癌症中，LETN通过与NPM1直接结合而位于核仁中。

LETN在促进NPM1五聚体的形成中起关键作用，NPM1五聚体是核仁颗粒成分的重要组成部分并控制核仁功能。对LETN或NPM1的抑制导致核仁形态的相似而深刻的变化和核仁功能的阻滞，从而导致人类癌细胞和神经细胞的增殖抑制。有趣的是，LETN和NPM1之间的这种相互依赖性与NPM1的进化新变异以及LETN在高等灵长类动物中的偶然出现有关。总之，这种人类特异性蛋白–lncRNA轴在需要活动性核仁的癌变和正常发育过程中，提供了具有较高生理相关性的另一重要调控层。

转录组的全面注释揭示了各种物种中大量的长非编码RNA（lncRNA）。在过去的几年中，广泛的研究发现了人类细胞中数百个具有各种分子和分子结构的lncRNA。具体来说，这些lncRNA中的许多参与了各种过程（例如发育）和复杂疾病（例如癌症）。其中，生理相关的lncRNA具有基本和必不可少的功能仍然很少。

核仁是一个非膜结合的亚核区室，它是rDNA转录和核糖体生物发生等基本过程的关键细胞器。核仁组织和功能的失调从而导致多种细胞和生理疾病，例如衰老和癌症。核仁的主要功能是聚合酶I（Pol I）的rDNA转录，需要进行复杂的调节，涉及人类细胞中最近发现的几种lncRNA，包括PAPAS，SLERT和HOXB-AS3，这些lncRNA主要在Pol I介导的rDNA转录机制上起作用，而不是核仁本身。在本研究中，鉴定了关键核仁蛋白NPM1（也称为B23或核磷素）直接控制核仁的结构组织和主要功能的lncRNA。

NPM1是核仁中必需和最丰富的蛋白质，它位于颗粒成分（GC）中，并控制核仁的结构化形成。NPM1是一种功能齐全的多功能蛋白，在核仁的rDNA转录，作为组蛋白伴侣蛋白以及核糖体生物发生中起关键作用。由于其在多种生物学过程中的关键地位，NPM1已被证明对于胚胎发生和肿瘤发生至关重要。

在大多数人类正常组织中，lncRNA RP11-196G18.22的表达相对较低，但在多种类型的肿瘤和胚胎组织中则表达升高。lncRNA RP11-196G18.22的分子功能尚未研究。在这里，显示NPM1的主要功能，如促进rRNA合成和染色质浓缩，都取决于lncRNA RP11-196G18.22。

具体而言，lncRNA通过直接与NPM1结合，在核仁中富集，并在NPM1寡聚体的形成中起着关键作用，寡聚体是核仁GC的主要组成部分，是NPM1的功能性活动所必需的。实际上，lncRNA RP11-196G18.22的抑制产生的表型与NPM1敲除所观察到的表型相同，即核仁的形态和功能紊乱，并强烈抑制人癌细胞和神经元祖细胞（NPC）的增殖。因此，该研究将lncRNA RP11-196G18.22重命名为LETN（通过NPM1对肿瘤细胞增殖至关重要的IncRNA）。

总而言之，该研究发现了关键的多功能蛋白NPM1与以前未鉴定的lncRNA之间的相互功能依赖性。有趣的是，比较基因组分析进一步表明，LETN和NPM1之间的这种相互依赖性与NPM1的进化性变异相关。因此，这种人类特异性的LETN-NPM1轴通过实施额外的但又至关重要的调控层，在核仁的基本过程中具有至关重要的地位。这种现象很少见，并且使这种lncRNA在癌症和潜在的神经元发育中具有高度的生理相关性。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41422-020-00458-6