撰文 | 我的闺蜜老红帽
责编 | 兮
固有免疫系统可以感应外界危险信号（damage-associated molecular patterns，简称DAMP），活化炎症小体。活化的炎症小体可以释放caspase-1和caspase-11，在切割IL-1β前体成为成熟的IL-1β的同时，还可以切割一类名为Gasdermin D的打孔蛋白，从而使得细胞膜上形成小孔，引发细胞焦亡【1,2】。在病菌入侵时，机体可以通过识别脂多糖LPS信号，启动此炎症反应。当然，此反应若发生过度活化，则会损伤组织器官，引发脓毒血症，从而危及生命【3-6】。但是，LPS具体是如何引发脓毒血症的，仍旧不得而知。
2021年1月4日，来自美国康涅狄格大学的Vijay A Rathinam研究组在NatureImmunology杂志上发表题为Intracellular immune sensing promotes inflammation via gasdermin D–driven release of a lectin alarmin的文章，通过蛋白质组学的方法，发现LPS可以促使一种名为Galectin-1的凝集素的释放，从而启动炎症反应。
有报道指出，细胞感应LPS刺激后，会诱导IL-1β的分泌，细胞焦亡的发生，以及一些DAMP的释放【5】。但是，释放DAMP的种类和机制仍旧不得而知。为了研究这一问题，作者以野生型和caspase-11缺失小鼠的骨髓来源的巨噬细胞为研究对象，以caspase-11特异性活化剂大肠杆菌为刺激剂，将释放到胞外的组份进行蛋白质组学研究测定。作者发现，与caspase-11缺失的小鼠巨噬细胞上清相比，野生型小鼠会特异性分泌Galectin-1。
Galectin-1是一类可以与β-半乳糖苷相结合的凝集素，其分泌机制仍旧不得而知【7,8】。接下来，作者通过采用炎症小体各个组分的敲除小鼠来研究Galectin-1释放的决定性因素。作者发现，对于Gasdermin D敲除的小鼠，在大肠杆菌的刺激之下，与其它野生型和基因敲除鼠相比，其骨髓来源的巨噬细胞所释放的Galectin-1水平显著削弱。这说明，Galectin-1的分泌依赖于Gasdermin D-caspase-11信号通路，而非传统的NLRP3-caspase-1炎症小体信号通路。
为了研究上述结论在小鼠体内是否也通用，作者给小鼠注射脂多糖，并实时检测胞浆和腹腔中Galectin-1的水平，作者发现，Galectin-1的分泌水平与脂多糖的注射浓度差呈现正相关关系，并且，随着时间的增长而上升。且毫不意外的是，在GasderminD敲出的小鼠中并没有发现这一现象。
脓毒血症是一类具有高致死率的疾病，为了研究其与Galectin-1释放的关系，作者采用了罹患脓毒血症的病人血清为研究对象，发现与同样处于病危状态但并没有罹患脓毒血症的病人相比，脓毒血症病人血清中的Galectin-1水平显著升高。这说明，在脓毒血症疾病进程中，会伴随Galectin-1向循环系统释放。
为了进一步研究Galectin-1的生物学意义，作者采用Galectin-1缺陷小鼠为研究对象，通过脂多糖诱导的脓毒血症模型，发现与野生型小鼠相比，Galectin-1缺陷小鼠的存活率显著提高，器官损伤也明显改善，当然，caspase-11和Gasdermin D缺陷小鼠也同样有此现象。与此同时，给野生型小鼠注射Galectin-1中和抗体也同样可以起到保护作用。
最后，作者研究Galectin-1在系统性炎症中的具体作用。作者给野生型和Galectin-1敲除小鼠注射脂多糖，并检测和分析其胞浆中的炎性因子和趋化因子的表达水平。作者发现，与野生型小鼠相比，在Galectin-1缺陷小鼠中，IL-3, IL-6, TNF, interferon-γ, GCSF（granulocyte-colony stimulating factor）, GMCSF（granulocyte-macrophage colony-stimulating factor）, IL-1α, IL-1β 和IL-12 等促炎因子水平均显著降低，MCP-1, MIP-1α, MIP-1β等趋化因子水平也同样降低。为了进一步研究这一问题，作者提取小鼠的脾脏和肺脏，进行RNA测序，发现galectin-1缺陷小鼠的炎症相关和免疫应答相关通路均发生了减弱和下调。这些结果都说明，Galectin-1可以促进脂多糖所诱发的炎症反应，而这一炎症状态很可能是脓毒血症的病因之一。
综上所述，作者通过蛋白质组学的方法，发现脂多糖可以诱导一种称为Galectin-1的凝集素的分泌释放。通过Galectin-1缺陷小鼠和中和抗体等手段，作者证实Galectin-1可以促进和增强炎症水平，并且在脂多糖诱导的脓毒血症模型中起到关键性作用。
https://doi.org/10.1038/s41590-020-00844-7
特别声明：以上内容(如有图片或视频亦包括在内)为自媒体平台“网易号”用户上传并发布，本平台仅提供信息存储服务。
Notice: The content above (including the pictures and videos if any) is uploaded and posted by a user of NetEase Hao, which is a social media platform and only provides information storage services.
