聚集诱导发光（AIE）是一种热门的荧光技术，可提供高效的固态光致发光，在第二近红外窗口（NIR-II，1000-1700 nm）范围内发射的AIE发光剂（AIEgens）在生物医学成像和治疗方面有显著的优势。然而，荧光（辐射途径）和光热效应（非辐射途径）之间调节平衡的分子设计策略和潜在机制仍然不清楚。近期，唐本忠团队在《Chemical Science》期刊上综述了通过控制分子光物理过程开发具有AIE属性的高效NIR-II发射体或光热剂的方案。作者提供了通过调节从单分子（柔性化）到分子聚集体（刚性化）的多层次结构来优化荧光效率的见解。同时，还讨论了分子内运动在分子聚集体中对平衡荧光成像和光热疗法功能的关键作用。通过血管和大脑的荧光/光声成像以及肿瘤的光热消融来证明NIR-II区的优越性。最后，总结了NIR-II AIEgens在体内治疗学上面临的挑战和前景。
1.如何调节物质的辐射和非辐射衰减形式？
根据经典的光物理学（图1a），物质将光能吸收成激发能态，然后主要通过辐射（R）和非辐射（NR）衰减回到低能态。辐射主要为荧光形式，可用于生物成像和生物传感。非辐射的形式是发热，可用于光热治疗（PTT）、光声（PA）成像、激光表面重修和海水淡化等。这两个过程互相竞争：辐射会抑制非辐射，反之亦然。那么，我们如何调节这两个过程以获得理想的性能呢？
分子结构是影响辐射和非辐射过程的最重要因素（图1a右）。通常，刚性结构物质衰减方式为辐射，导致强烈的荧光（图1b左）。柔性物质有利于非辐射分子运动，产生强烈的热量（图1b右）。因此，在分子中引入刚性和柔性结构使分子同时具有荧光和热量（图1b中）。但是我们应该如何调节结构呢？传统的方法是通过调控分子水平上的结构来精确控制分子的性质。例如，一些具有刚性熔合环结构的分子作为在孤立时有强烈的荧光。当它们在生命介质(如水)中聚集时，激基缔合物形成，由此产生的高阶层次结构表现出荧光猝灭。这就是聚集诱导猝灭(ACQ)，这严重阻碍了体内生物成像。另一方面，一些柔性分子，如四苯基乙烯(TPE)，分子内运动主要非辐射为主，几乎不发射 (图1c)。分子在水中聚集时，分子间疏水相互作用限制分子内运动，荧光增强。因此，分子结构在高阶层次上的硬化会产生比分子层次上更强的荧光强度，这种现场是聚集诱导发光（AIE）。总之，通过调节分子层次结构的，同一物质可以预先设计光物理特性，以满足各种应用。
图1,（a）Jablonski图。（b）辐射衰减（R）与非辐射衰减（NR）之间的竞争。（c）AIE机制的描述。
2.如何设计高荧光效率和长波长发射的AIEgens?
与可见光（400–680 nm）和第一个近红外区域（NIR-I，700–900 nm）相比，第二个近红外波长区域（NIR-II，1000–1700 nm）的荧光成像有深层组织穿透的优势，由于在较长波长下光子的散射减少，信噪比（SBR）较高（图2a）。但是，荧光效率（Φ）随波长（λ）降低，特别是在低能带隙NIR-II材料中，因为单键或双键周围的分子内运动会导致主要的非辐射弛豫动力学（图2b）。增加长波长NIR-II荧光团的荧光效率仍然具有挑战性。
聚集诱导发射（AIE）可解决这个问题。为了将发射驱动到NIR-II窗口，AIE发光剂（AIEgens）被设计为共轭的施主-受主（D–A）结构（图2c）。在极性环境下，D / A单元的分子内旋转将分子从局部激发（LE）态转变为扭曲的分子内电荷转移（TICT）状态（图2d）。最高占据分子轨道能级升高，能带隙变窄，发射红移。另一方面，由于TICT状态对各种非辐射淬火非常敏感，发射强度减弱。因此，TICT产生红移发射同时保持优异的光热性能。作者认为，根据AIE的RIM机制，通过分子聚集对分子内运动的部分限制可以增强荧光强度，同时保持TICT特性。将分子马达引入分子可进一步抑制了分子间相互作用以触发AIE效应。因此，具有长波长荧光和强亮度的NIR-II AIEgens能够被制备。
图2,（a）不同波长的光的组织穿透深度。（b）发射波长（λ）和效率（Φ）之间的平衡。（c）NIR-II AIEgens的分子设计。（d）TICT动态的Jablonski图。
3. NIR-II AIEgens
基于上述结构设计（扭曲骨架+分子马达）和过程控制（AIE + TICT），已经报道了许多杰出的NIR-II AIEgens。为了解结构设计，过程控制以及所涉及的机制，作者选择了一些代表性示例来分析NIR-II AIEgens的发展。通过在多层次结构级别上调整结构，可以打开或阻止辐射和非辐射的通道。AIE技术使分子荧光量子产率（QY）高，而TICT状态使分子具有红移发射和光热增强的特性。通过控制结构和过程，可以获得荧光强度和光热性质之间的平衡。该综述将为如何通过调节结构和过程设计理想的NIR-II AIEgens提供有价值的指导。
设计具有固有更长发射波长以及高QY（> 2％）的荧光团以实现有效的NIR-II荧光成像非常重要。鉴于D–A共轭分子的多样性，可以通过电子供体，受体，间隔基等的分子工程来实现。另一方面， AIEgens拥有扭曲的架构，用分子马达装扮对于抑制分子间相互作用非常有效。设计高亮度NIR-II AIEgens普遍采用“主干畸变+扭曲电机”策略。通常使用强分子受体，将发射波长驱动到NIR-II地区，同时加入外围扭曲分子马达以进一步限制分子间相互作用，并提供分子内移动性以进入TICT状态。因此，NIR-II AIEgens的特征是运动-供体-受体-供体-运动的结构。
图3,具有高QY的NIR-II AIEgens代表性化学结构，图中标注了其在水中的最大吸收、摩尔吸收系数（特定溶剂）、最大发射和QY。
为了深入了解分子设计策略，作者还研究了主干畸变和分子运动对物质固态荧光效率的影响。如图4a所示，由于邻位取代的烷基噻吩和BBTD核中存在位阻，AIEgen 9的骨架明显扭曲（二面角为48°）。AIEgen 9还存在扭曲的分子运动TPA。当水分数从0％增加到50％时，由于形成了极性TICT状态，AIEgen 9的荧光强度逐渐降低。水分数进一步增加至90 vol％，分子聚集抑制了对TICT状态起决定性作用的分子内旋转，出现AIE效应。因此，当处于纳米粒子状态时，AIEgen 9同时具有TICT和AIE效果，以及高 QY（8.4％）。作者还证明了骨架扭曲和电机扭曲对NIR-II AIEgens固态荧光效率的影响是同等的。该高亮度NIR-II AIEgen可在小鼠后肢血管成像中提供更高的清晰度，并有希望用于荧光光热疗法。
图4 ,（a）具有不同二面角的AIEgens和分子马达。（括号中的“ S”和“ W”分别表示“强”和“弱”）。（b）发射强度的与水分数的关系。（c）NIR-II荧光强度与AIE 9 NP 浓度之间的定量关系。。（d）使用AIE 9对后肢血管进行NIR-II荧光成像NP和ICG。（e）分别使用携带嗜中性粒细胞的AIE 9 NP（AIE 9 @NE）和ICG（ICG @ NE）通过完整的头皮和颅骨进行脑部炎症的非侵入性体内 NIR-II荧光图像。（f）在808nm激光的照射下，AIE 9 NP 的光热性质。
4. 具有长波长发射的NIR-II AIEgen（AIE + TICT技术）
目前，长波长光致发光仍极度缺乏。为了解决这个难题，作者提出了分别在分子和酰胺化水平上操纵TICT和AIE的分子设计指南，以探索纯有机的NIR-IIb荧光团。例如，以BBTD作为强受体合成的，邻位-取代的烷基噻吩作为供体，TPA作为马达设计荧光分子。二级碳支化烷基链提供了可调节的空间屏障，因此如何选择是设计的重点， D–A的分子内旋转有助于形成TICT状态，产生红移发射波长。另一方面，纳米颗粒（NPs）的形成部分限制了AIEgens的分子内运动，增强荧光信号。因此，可合成具有长波长发射和高效率的染料。该AIEgens可以在生物体内NIR-II区域收集具有清晰分辨率的荧光成像。
图5,（a）从AIEgen 7和16制备AIE NP的示意图。（b）AIE 8 NP的PL光谱。（c）在靠近肝脏的区域对活小鼠进行全身成像的NIR-II荧光信号的比较。（d）脑血管的高倍率全镜下显微成像。（e）肠道NIR-II荧光图像。（f）比较7个和16个 NP 的光热特性。
5. 可调光热疗法的NIR-II AIEgen（AIE + TICT工艺）
为了解决NIR-II AIEgen荧光（R）和光热效应（NR）之间的平衡的控制问题。一种通过调节人血清白蛋白（HSA）与NIR-II AIEgen 6来调节AIE和TICT特性以平衡荧光和光热效应的策略被报道（图6a）。在极性溶剂中，由于分子内的主动旋转，AIEgen 6在TICT状态，从而增强光热效应（图6b）。另一方面，当聚集在不良溶剂中时，分子内运动的限制和TICT状态的抑制会增加AIE效应。TICT状态减弱了荧光强度，但是提高了光热性能。同时，AIE以其光热特性为代价增加了荧光强度。这种平衡转换由分子内旋状态决定，而HAS可影响分子内旋。该材料可对原位原位小鼠结肠肿，以及转移性病变均提供了高特异性成像（图6d）。通过NIR-II荧光信号指导，还可以对原发性和转移性病变进行精确的PTT治疗，从而完全治愈小鼠中的肿瘤。
图6，（a）AIE 6 @HSA NP的示意图。（b）AIEgen 6 与 H 2 O / THF混合物中水份的关系图。（c）HSA 浓度与AIEgen 6荧光发射和温度的关系。（d）AIE 6 @HSA NP对原位小鼠结肠肿瘤进行术中成像。（e）治疗后的，CT26-Luc结肠癌小鼠的肿瘤生长曲线。
6. 激活分子内运动, 增强光热疗法
提高材料的光热转换性能对其潜在的生物学应用至关重要，因为它可以降低入射光强度，从而实现有效且安全的治疗。由于TICT状态的衰变主要是非辐射，作者提出了一种通过激活聚集体中的分子运动来操纵TICT状态以提高光热转化性质的方案(图7)。图7a展示了一种有效的光热剂的分子设计指南。总而言之，扭曲分子马达和长支链烷基链激活了D–A共轭分子在团聚体中的分子内运动，促进了TICT状态形成，从而加强非辐射途径的发热。中心平面噻吩–BBTD–噻吩核（二面角为1°）在聚集时通过强分子间相互作用抑制发射。扭曲的TPA单元充当分子马达以确保分子内旋转，并充当分子供体使吸收红移。分子设计的关键要素在于采用长支链烷基链为分子运动提供必要的空间。所得的AIEgen 17 NPs有高光热转化率（PCE，31.2％）。光热温度与NP的浓度呈正相关（图7c），这为特定应用提供了个性化的温度选择。此外，提高PCE的方法还有：1，结合π膨胀的强吸电子受体与TPE，这不仅有助于产生有利于光收集能力的窄能隙，还触发TICT状态，提供荧光猝灭作用（图8）；2，通过操纵分子间的电荷转移来增强非辐射衰变通道，使PCE达到极高水平；3，合成A–D–A结构链接的π共轭低聚物，其分子内柔性旋转增强非辐射衰减，从而增强PCE；4，将D–A结构和分子马达集成到一个分子中；5，在介观位置引入“无障碍”马达，可以有效地将光子作为热量消散；6，通过激活C=N双键分子内旋转实现高PCE。
图7，（a）激活分子内运动AIEgen17光热效应示意图。（b）发射强度与对混合液中水含量的关系图。（c）在808 nm激光照射下，不同浓度（5-100μM）的AIEgen17的 NP的光热转化。
图8，（a）用于PA成像的iMIPT的工作机制和iMIPT分子的NP的示意图。
6. NIR-II AIEgens在治疗学上的挑战
该综述通过分别在分子水平（柔性化）和聚集体水平（刚性化）上调节层次结构，总结了具有AIE特性的有机NIR-II荧光团，用于有效的荧光/光声成像和PTT治疗。尽管NIR-II AIEgens在生物学治疗学上具有广阔的前景，但仍需解决一些问题以进一步发展。
1，通过增加分子吸收率并同时保持较高的QY，可以进一步提高NIR-II AIEgen的整体亮度，因为AIEgens的骨架扭曲可能破坏吸收。
2，很少报道峰值发射超过金色成像区域（> 1500 nm）的纯有机荧光团。
3，研究设计具有靶向能力或响应外部刺激的NIR-II AIEgen的方法至关重要。
4，由于许多有机NIR-II NP倾向于积聚在单核吞噬细胞系统中，例如在肝脏和脾脏中，因此新的NIR-II荧光团的总体尺寸应在肾脏滤过极限（〜5 nm）内，以快速排泄尿液。
参考文献：DOI: 10.1039/d0sc02911d
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