靶向治疗后病理类型发生变化，少数肺癌治疗中变得恶性程度更高了

王阿姨可以说是我的忠实粉丝，三年前确诊为肺腺癌晚期，第一时间做了基因检测，为19外显子突变，还算比较幸运，有靶向药可以用，当时选择了一代国产靶向药埃克替尼，效果一直不错，病灶稳定了两年。然而今年上半年复查的时候，发现肝脏多个病灶，考虑转移。一代靶向药耐药了，为了评估耐药原因，并指导后续治疗，建议她重新做肝脏穿刺取活检。拿到活检报告及基因检测报告，我还是比较诧异的，王阿姨的肝脏活检病理和免疫组化提示为小细胞肺癌，仍有EGFR19外显子突变。这个病理类型与当初的肺腺癌完全不同。

非小细胞肺癌经过治疗后怎么会变成小细胞肺癌了呢？

非小细胞肺癌在治疗过程中会有转化为小细胞肺癌的可能，且这一转化是表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）获得性耐药的机制之一。

目前有两种看法，一种认为小细胞肺癌和腺癌来源于共同携带EGFR突变的多能干细胞，在靶向治疗之后，部分多能干细胞增殖分化为小细胞肺癌。还有一种看法认为，晚期肺癌多数是通过穿刺确诊的，获取的标本较少，很可能在原发腺癌中混杂少量小细胞肺癌成分，在经过靶向治疗后，对靶向药敏感的腺癌细胞被杀灭，对药物不敏感的小细胞肺癌细胞成了优势群体。

最新版NCCN指南指出，EGFR TKI靶向治疗的耐药机制之一为非小细胞肺癌转化为小细胞肺癌，其比例约为 3%-15%。目前报道的发生小细胞肺癌转化的患者大部分为不吸烟的女性，也有研究认为，携带有RB1和TP53突变的肺腺癌患者在治疗过程中发生病理转化为小细胞肺癌的可能性更高。在具有EGFR、RB1及TP53三突变的肺腺癌患者中，18%会转化为小细胞肺癌。

转化的小细胞肺癌虽然仍有EGFR突变，但靶向药对其无效。有研究表明，转化的小细胞肺癌细胞形态与典型的小细胞肺癌细胞形态相似，但基因表达不同。相比较原发的小细胞肺癌病例，转化的小细胞肺癌的预后更差。

如果病理类型转化为小细胞肺癌，该如何治疗？

与典型的小细胞肺癌治疗相同，对于转化的小细胞肺癌，一线治疗主要以含铂双药化疗为主，主要为依托泊苷+顺铂/卡铂、伊立替康+顺铂/卡铂；二线治疗为拓扑替康。2019年3月，美国FDA已批准阿替利珠单抗联合卡铂和依托泊苷联合用于广泛期小细胞肺癌患者的一线治疗。所以，如果经济及身体状况许可的话，也可以考虑化疗联合PD-L1免疫检查点抑制剂阿替利珠单抗（T药）。国产抗血管生成靶向药安罗替尼也被批准用于小细胞肺癌三线用药，在没有潜在出血风险的前提下，也可以考虑使用。