“使用基因组编辑技术将类脑的APOE ε4转变为APOE ε3... 降低了凋亡标志物水平，改善了Aβ和tau病理...”
APOE4是与晚发性阿尔茨海默病（AD）相关性最强的遗传风险因素，然而其在AD发病机制中所扮演的角色如何，目前尚不清楚。近来，一项使用AD类脑模型的研究揭示了APOE基因型与经典的β淀粉样蛋白（Aβ）和tau病理以及神经变性之间的直接联系，提示靶向APOE ε4有望成为有效的治疗手段。这项研究的结果于2020年11月2日发表于Nature Communications杂志，题目为“APOE4exacerbates synapse loss and neurodegeneration in Alzheimer's disease patientiPSC-derived cerebral organoids”，通讯作者为来自梅奥医学中心的GuojunBu教授。
2020年11月20日，Nature Reviews Neurology杂志代理主编Ian Fyfe在Nature Reviews Neurology对该项研究进行了报道。具体译文如下：
APOE基因编码载脂蛋白E蛋白（ApoE），该蛋白是一种脂质转运体，广泛分布于外周和脑中。与APOE ε3等位基因相比，APOE ε4与AD具有很强的相关性，然而这种相关性背后的具体机制尚不明确。APOE基因型的效应已经在小鼠模型中进行了大量的研究，可是仍然没有产生确定的结论。
“我们已经在动物模型中获得了大量的AD发病机制方面的知识，但是由于物种差异，我们还是未能获得人类疾病病理的全部内容，”该研究的通讯作者Guojun Bu教授解释道，“因此，我们迫切需要建立人类疾病的模型。”
使用AD患者的iPSCs产生的神经元可以作为人类AD模型，可是这些模型不能同时包括不同的细胞类型或组织结构，它们与AD病理的相关性是无法确定的。
在Guojun Bu教授团队的这项研究中，他们使用了iPSCs产生的类脑器官进行AD机制的研究。“我们使用了iPSC形成的类脑器官3D模型，也就是常说的‘微型大脑’，该模型模仿了人类的脑结构，包含不同的细胞类型，可用于研究APOE基因型和疾病状态之间的关系，”Guojun Bu教授说。
图1. 类脑器官的产生过程
研究者们使用了人的iPSCs产生了3D类脑器官模型，这些iPSCs主要来源于4组人群分别是：携带APOE ε3/ε3或ε4/ε4的认知正常人群和携带APOE ε3/ε3或ε4/ε4的AD患者（图1）。随后，他们检测了类脑器官中不同标志物的水平以明确神经变性和AD病理的程度。
图2. 第4周时类脑器官的神经元分化情况
结果显示APOE ε4会加重AD患者类脑器官的神经元死亡。不管是哪种APOE基因型，来自AD患者的类脑器官的Aβ含量均高于认知正常组。相反的，不管是否患病，携带APOE ε4等位基因的类脑器官的磷酸化tau蛋白水平高于APOE ε3组。
“这一发现的确让人惊喜，因为这提示APOE ε4可以引发tau病理，那么，携带APOE ε4的健康个体很可能也携带了可以对抗由于APOE ε4产生的tau病理的因素，”Guojun Bu教授强调。
值得注意的是，使用基因组编辑技术将APOE ε4转变为APOE ε3后，凋亡相关标志物的水平降低了， Aβ和tau病理也得到了改善。这一发现提示靶向APOE ε4很可能是一项有效的治疗策略。
GuojunBu教授团队使用的3D类脑器官模型为离体研究人类脑疾病的复杂病理机制提供了新的可能。这一模型也可以用来检验疾病治疗方法的有效性。
“目前，我们正致力于开发‘脑芯片’系统，这一系统将iPSC源性的类脑器官和微电极结合起来，以便于建立一种新的高通量药物筛选平台，用于不同神经退行性疾病的药物筛选，”Guojun Bu教授说，“未来，这一技术可以基于每一个患者的特定基因结构和临床表型进行个体化治疗。”
译者：神经退行性疾病的体内研究多在小鼠等动物模型中进行，但物种差异使得研究结果的可靠性和在人类中的可重复性存疑。类脑器官模型的建立无疑为这一局限性带来了曙光。然而，我们不能忽视的是，类脑器官依然是离体研究，其研究结果仍然需要保证可重复性，并与动物模型在体研究的结果相互补充、印证；并且个体的差异可能会为类脑器官的普及研究带来负担，未来可能需要对AD进行明确的分子分型（如结合可靠的遗传风险评分等）以增加类脑器官技术的普适性。
总之，期待类脑器官技术的进一步完善并尽快用于探索疾病的发病机制和明确药物的治疗效果。
参考文献：
1. ZhaoJ, Fu Y, Yamazaki Y, et al. APOE4 exacerbates synapse loss andneurodegeneration in Alzheimer's disease patient iPSC-derived cerebralorganoids. Nat Commun. 2020;11(1):5540. Published 2020 Nov 2.doi:10.1038/s41467-020-19264-0.
2. Fyfe I. Brain organoids shedlight on APOE genotype and Alzheimer disease pathology [published online aheadof print, 2020 Nov 20]. Nat Rev Neurol. 2020;10.1038/s41582-020-00437-w.doi:10.1038/s41582-020-00437-w.
编译作者：小言 (Brainnews创作团队)
校审：Simon (Brainnews编辑部)
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