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直接向大脑注射AAV病毒,有效治疗婴儿罕见致命遗传病

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  撰文 | 王聪

  婴儿晚期巴顿病,也叫做CLN2病,是一种极其罕见的常染色体隐性神经退行性溶酶体贮积病,该病的病因是CLN2基因突变,导致CLN2基因编码的TPP1蛋白缺乏,而TPP1蛋白是溶酶体丝氨酸蛋白酶,参与机体内溶酶体ATP 酶亚基C的降解,TPP1缺乏导致由溶酶体处理的物质在细胞内堆积造成细胞死亡。

  患该疾病的儿童通常在2-4岁时发病,出现进行性神经功能减退,伴有认知障碍,视力衰竭,癫痫发作,运动和语言能力下降,一般在10-12岁死亡。该疾病极其罕见,据美国统计,发病率仅为10万分之二。

  TPP1蛋白具体多种特性,使其成为基因治疗的良好靶标,TPP1蛋白的编码序列较短,可以被腺相关病毒(AAV)递送;而AAV病毒可以对中枢神经系统进行有效递送,且长期表达;更重要的是,对于婴儿晚期巴顿病患者来说,即使患者神经系统中表达的TPP1蛋白只增加到正常人的5%-10%,就会有明显疗效;而且,TPP1蛋白是一种分泌蛋白,因此无需递送到每个中枢神经细胞,被修复的细胞分泌的TPP1蛋白可以被临近细胞吸收。

  基于以上特点,只需通过AAV病毒将CLN2编码序列递送到大脑,使中枢神经系统表达出足够的TPP1蛋白,就能够一次性治愈这种致命的罕见遗传病。

  2020年12月2日,威尔·康奈尔医学院Ronald Crystal等人在Science子刊Science Translational Medicine杂志上发表了题为:Slowing late infantile Batten disease by direct brain parenchymal administration of a rh.10 adeno-associated virus expressing CLN2 的研究论文。

  研究团队通过AAVrh.10病毒载体直接将CLN2编码基因递送到CLN2病患者大脑,18个月观察结果表明,该基因疗法安全性良好,能够显著提高患者神经系统中TPP1蛋白表达水平,有效缓解患者语言能力和行动能力的衰退


  研究团队之前已经在小鼠、狗,以及非人灵长类动物中验证了通过AAV病毒向大脑递送CLD2编码序列的安全性和有效性。

  此次的人体临床试验,研究团队选择了AAVrh.10作为基因递送载体,AAVrh.10对神经系统具有很好的转导能力。

  研究团队对8名严重婴儿晚期巴顿病的患儿进行了人体实验,这8名患者有4名为男性,4名为女性,他们首次报告症状的平均年龄为29个月(16至48个月)。该人体实验另设了三个不同对照组。


  对于接受治疗的8名患者,通过携带CLN2编码序列的AAVrh.10通过颅骨钻孔注入,两侧大脑各3个注射孔,每个位置注射150微升,注射病毒总剂量为2.85×10E11至9.0×10E11基因组拷贝。

  试验结果表明,患者对AAVrh.10-hCLN2的治疗耐受性良好,在手术后(0至14天)和18个月研究期间(14天至18个月),几乎没有出现严重不良事件。

  对于AAV病毒基因治疗来说,一个需要考虑的因素就是人体对AAV病毒衣壳的免疫反应。在治疗之前的检测表明,8名患者中只有1名体内预先存在轻度可检测到的抗AAVrh.10中和抗体。接受治疗后,8名患者中有7名产生了可检测到的抗AAVrh.10中和抗体,之前预先存在中和抗体的患者则产生了更高水平的中和抗体。在治疗后的18个月,这些中和抗体持续存在,但大多水平较低。


  在治疗后18个月后随访结果表明,治疗后患者中枢神经系统中TPP1蛋白表达量增加了1.3至2.6倍,已达到正常人的8%至26%之间。


  更重要的是,与未接受治疗的对照组相比,接受AAV基因治疗的患者,语言能力和运动能力的下降速度明显减缓,其中接受治疗时年龄最小的儿童效果最明显。

  值得一提的是,BioMarin制药公司开发的治疗CLN2病的疗法——Brineura,已于2017年被FDA通过,该疗法是直接向脑脊液输入重组TPP1蛋白。


  但是BioMarin制药公司的这项疗法使用非常不便,需要每两周在无菌环境中进行一次输入,每次输入需要4-5小时,这对几岁的儿童来说,无疑是非常痛苦的。而且,该疗法每年费用高达70万美元

  总的来说,直接向大脑中枢神经系统通过AAVrh.10递送CLN2编码序列进行基因治疗是安全的,并且在18个月内仍具有治疗益处,减缓了CLN2疾病引起的神经功能下降的速度

  该AAV基因疗法,相比BioMarin制药公司的输入重组蛋白TPP1的疗法来说,不需要频繁用药,更为方便,但是效果要低一些。

  因此,还需要进一步探索更有效的中枢神经系统基因递送策略,同时考虑联合免疫治疗以及提高治疗剂量等多种方式,提高基因治疗效果。此外,为了获得更好治疗效果,CLN2病的基因治疗应尽早开始,最好在出现症状前就开始治疗,这就需要早期基因筛查,将CLN2病添加到产前诊断和新生儿普查之中。


  Ronald Crystal教授,是基因治疗领域顶尖专家,是全世界第一个使用重组病毒作为体内基因治疗载体的人,曾开发了FDA批准上市的α1-抗胰蛋白酶缺乏症疗法,并创建了基因治疗公司XyloCor Therapeutics。早在2004年和2008年,Ronald Crystal教授先后两次使用AVV病毒载体治疗CLN2病,之前的两次使用的是AAV2,此次使用的是AAVrh.10,转导效率更高,治疗效果更好。

  论文链接:

  https://stm.sciencemag.org/content/12/572/eabb5413

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