引言
糖尿病是一种危害全球人类健康的重要代谢疾病，而胰岛素被认为是降低高血糖的最有效治疗方式1。近年，随着“胰岛素生物类似药”的迅猛发展和不断上市，糖尿病患者们有了更多新的选择。那么，什么是“胰岛素生物类似药”，它是我们所知道的“胰岛素类似物”吗，与“原研胰岛素”又是否相同呢？
“医学界”有幸邀请到中南大学湘雅二医院周智广教授，以甘精胰岛素LY2963016为例，为我们揭开“生物类似药”的神秘面纱。
#生物类似药：复杂工艺下的艺术
生物类似药是指在质量、安全性和有效性方面与已获准注册的原研药具有相似性的治疗用生物制品。目前，全球各国都有颁布生物类似药相关指南的颁布，最早是欧盟（EMA）在2005年推行并在2014年进行更新。我国在2015年2月发布了第一部生物类似药指南。与原研药相比，生物类似药最大的优势在于较低的治疗成本（平均降低10%-40%），可以极大减轻患者的负担，增加药物可及性2-4。
相较于化学药品，生物制品分子量大，结构复杂，难以进行完全的结构确证及特性分型。因此，与化学仿制药不同，生物类似药的生产工艺更加复杂，上市监管也更加严格。以重组人胰岛素为例，生物类似药的生产工艺主要包括表达系统的选择、分离及纯化、蛋白质折叠加工、翻译后修饰、重组蛋白分离等步骤。最终的成品不仅要保证其有效性与原研药相似，更要求其免疫原性与安全性达到原研药标准。可以说，每一种生物类似药都经历了复杂工艺的打磨和严格的上市监管。
#3期临床试验：生物类似药上市前的“临门一脚”
甘精胰岛素LY2963016是全球第一个上市的胰岛素生物类似药。其严格按照欧洲药品管理局（EMA）生物类似药指导原则，采取逐步递进的原则验证与甘精胰岛素原研甘精胰岛素的相似性。在证实与原研甘精胰岛素在生产工艺质量、非临床（体外、体内动物PK/PD、毒理、免疫原性等）、1期PK/PD特性高度相似后，，还需要通过“最终大考”——3期临床试验。LY2963016先后完成了包括ABEB、ABEC在内的多项3期、前瞻性、多国多中心、对照研究。
ABEB研究5主要针对使用基础餐时胰岛素治疗至少1年且糖化血红蛋白（HbA 1c ）水平≤11.0%的成年1型糖尿病（T1DM）患者，结果证实了在0.4%的非劣效性边界下，LY2963016与原研甘精胰岛素具有等效的有效性且安全性一致。而ABEC研究6则是针对访视之前使用两种及以上口服降糖药（OAMs）且剂量维持稳定12周，与/未与原研甘精胰岛素联合用药的成年2型糖尿病（T2DM）患者，通过比较24周终点HbA1c较基线的变化、夜间低血糖发生率等多项指标，证实了在0.4%的非劣效性边界下，LY2963016与原研甘精胰岛素在T2DM患者中亦具有等效的有效性且一致的安全性。
ABEB与ABEC研究中的受试者主要为欧美人群，对于中国患者来讲，甘精胰岛素生物类似药LY2963016是否同样有效呢？在中国，LY2963016的研发也是严格按照中国生物类似药的相关指南，进行了1期和3期临床研究。
#本土临床试验增强循证强度
ABES是一项针对中国T1DM患者的，比较LY2963016与原研甘精胰岛素分别联合餐时赖脯胰岛素治疗的有效性和安全性的3期、多中心、开放标签研究，也是在中国T1DM患者中首个完成的3期临床研究。我国的这项临床研究可以为中国本土的T1MD患者给出更有说服力的答案。
ABES纳入了272例接受基础-餐时胰岛素或预混胰岛素治疗且HbA1c≤11.0%的中国T1DM成年患者，随机接受为期24周每日一次的LY2963016或原研甘精胰岛素联合餐时赖脯胰岛素治疗。
关于ABES的研究结果，其发起人周智广教授总结到：“在中国T1MD人群中，LY2963016展现出了与原研甘精胰岛素相同的降糖效果。两治疗组在HbA1c从基线到24周的最小二乘（LS）均值变化量、总胰岛素剂量等多个血糖指标上均无显著差异。并且，夜间低血糖、严重低血糖事件等不良事件发生率也与原研甘精胰岛素相似，都保持在相当低的水平上。可以说LY2963016是一个出色的胰岛素生物类似药。”
周智广教授：“联合餐时赖脯胰岛素治疗时，LY2963016和原研甘精胰岛素在中国T1DM患者中的降糖疗效具有等效性且安全性相似。为中国T1DM患者提供了新的有效、安全的基础胰岛素选择。”
除了ABES研究，国内还开展了针对T2DM成年患者的ABET研究。该临床试验是一项比较LY2963016与原研甘精胰岛素分别联合口服降糖药的有效性和安全性的3期、随机、多中心、开放标签研究。研究共纳入536例T2DM患者，通过比较24周终点HbA1c较基线的变化，证实了与OAMs联合使用时，LY2963016和原研甘精胰岛素具有等效的降糖效果，此外，两治疗组在第24周HbA1c达标比例、胰岛素剂量、体重变化及安全性方面均相似。
ABET结果表明，LY2963016也可为中国T2DM患者提供一种只需每日给药一次、有效且耐受良好的基础胰岛素选择，其有效性和安全性特点与原研甘精胰岛素高度相似。
小结
随着原研生物制品专利的到期，生物类似药研发的新浪潮已到来，同时，全球关于生物类似药的监管法规也正在逐渐完善。生物类似药市场规模的不断扩大，将大幅削减国家与患者的医疗负担，为患者提供有效的高质量药品并增加药物可及性。
参考文献：
1. DeWitt DE, Hirsch IB. Outpatient insulin therapy in type 1 and type 2 diabetes mellitus: scientific review. Jama. 2003;289(17):2254-2264.
2. Blackstone EA, Joseph PF. The economics of biosimilars. American health & drug benefits. 2013;6(8):469-478.
3. DeVries JH, Gough SC, Kiljanski J, Heinemann L. Biosimilar insulins: a European perspective. Diabetes, obesity & metabolism. 2015;17(5):445-451.
4. Hirsch BR, Lyman GH. Biosimilars: a cure to the U.S. health care cost conundrum? Blood reviews. 2014;28(6):263-268.
5. Blevins TC, Dahl D, Rosenstock J, et al. Efficacy and safety of LY2963016 insulin glargine compared with insulin glargine (Lantus) in patients with type 1 diabetes in a randomized controlled trial: the ELEMENT 1 study. Diabetes, obesity & metabolism. 2015;17(8):726-733.
6. Rosenstock J, Hollander P, Bhargava A, et al. Similar efficacy and safety of LY2963016 insulin glargine and insulin glargine (Lantus) in patients with type 2 diabetes who were insulin-nave or previously treated with insulin glargine: a randomized, double-blind controlled trial (the ELEMENT 2 study). Diabetes, obesity & metabolism. 2015;17(8):734-741.
专家简介
周智广 教授
中南大学湘雅二医院内科学教授、一级主任医师、博士生导师,“湘雅名医”
卫生部有突出贡献中青年专家
中南大学代谢内分泌研究所所长
中南大学糖尿病中心主任
湖南省糖尿病研究中心主任
糖尿病免疫学教育部重点实验室主任
国家代谢性疾病临床医学研究中心主任
中华医学会糖尿病学分会副主任委员
中国医师协会内分泌代谢科医师分会会长
IDF官方杂志《Diabetes Research Clinical Practice》等5本英文杂志编委中华医学会《中国医师杂志》主编
主持国际国内课题42项, 其中国家自然科学基金8项
发表论文400余篇。获国家及部省级科技进步奖12项。培养毕业研究生133人。1993年起享受国务院政府特殊津贴
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