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《细胞》:抗癌界突然杀出个“程咬金”!哈佛科学家发现抗癌新模式,一种新药物能杀死癌细胞、改善肿瘤微环境、增强抗癌免疫丨科学大发现

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  到底是道高一尺魔高一丈,还是魔高一尺道高一丈呢?反正在与癌症的战争中,的确是你方唱罢我登场,针对癌细胞的百般变化,科学家们也是在不断地研磨新武器,誓把它们扼杀在摇篮里。

  本周,发表在《细胞》上的一项新研究成果就又拿掉了一把肿瘤的“保护伞”。来自哈佛医学院的科研团队发现,一种丝氨酸蛋白酶抑制剂SerpinB9是肿瘤逃脱颗粒酶B“毒害”的关键,抑制SerpinB9既可以使肿瘤自身“毒发”,也可以同时增强抗肿瘤免疫,大大延长荷瘤小鼠的生存期。[1]

  失去保护伞,在内外夹击之下,看癌细胞还怎么逃!

  

  说癌细胞之前,咱们先来聊聊它一生的宿敌,T细胞。

  我们知道,细胞毒性T细胞杀死病原体和癌细胞,主要靠一门独门秘药,颗粒酶B(GrB)。颗粒酶B被T细胞送出手,当它们进入靶细胞之后,就会通过激活caspase-3和caspase-8来触发细胞凋亡。

  细想这件事很奇妙,接受颗粒酶B攻击的靶细胞迅速挂掉,可全程生产包装输送了颗粒酶B的细胞毒性T细胞为啥没事儿?

  其实,为了不被颗粒酶B误杀,细胞自有一把保护伞,也就是一种特别的丝氨酸蛋白酶抑制剂,SerpinB9。它不同于其他的丝氨酸蛋白酶抑制剂,它主要驻留在细胞内部,细胞核和细胞质中。SerpinB9是一种天然的颗粒酶B抑制剂,有了它,细胞毒性T细胞就不会被自己毒死了。

  科学家们对SerpinB9的研究发现,它还能够保护其他的促炎白细胞,包括树突细胞、中性粒细胞,以及调节性T细胞(Tregs)、骨髓来源的抑制剂细胞(MDSC)等抗炎细胞。无论是这些细胞自己产生的颗粒酶B,还是从环境中摄取的由细胞毒性T细胞产生的颗粒酶B,SerpinB9都能对付。

  那么问题来了,癌细胞,会不会也能通过SerpinB9自我保护呢……

  

  细胞中的SerpinB9(红)

  答案是肯定的!

  研究者们检测了几种小鼠和人类肿瘤中SerpinB9和颗粒酶B的表达,包括黑色素瘤、乳腺癌、肺癌等细胞系,结果都发现了SerpinB9和颗粒酶B的表达

  当研究者尝试用CRISPR技术敲除癌细胞中的SerpinB9基因,他们发现,癌细胞的增殖并没有受到影响,但是细胞中颗粒酶B的活性增加了2倍,同时由颗粒酶B导致的细胞凋亡也增加了2.3倍!

  显然,SerpinB9是癌细胞免遭颗粒酶B毒手的保护伞。

  

  在各种癌细胞中均有发现SerpinB9和颗粒酶B

  这种作用在体内依然存在。当研究者把敲除了SerpinB9的癌细胞移植到小鼠体内,这些癌细胞生长明显受到了影响。相比之下,在移植27天之后,正常基因型的肿瘤大小足有SerpinB9敲除肿瘤的4倍大,而敲除SerpinB9肿瘤小鼠的生存期也要更长

  反之,当给小鼠移植了SerpinB9过表达的癌细胞,肿瘤生长明显加快,在移植21天之后肿瘤达到对照组的3.2倍大

  

  缺失SerpinB9对肿瘤生长造成明显影响

  这是SerpinB9对癌细胞本身的影响,其实SerpinB9对宿主的抗肿瘤免疫也能够产生影响。

  这次研究者们把正常的癌细胞移植到了敲除SerpinB9的小鼠体内,发现在SerpinB9缺失小鼠中,肿瘤的生长更慢,小鼠生存期更长

  当然了,当癌细胞没有SerpinB9、宿主也没有SerpinB9的时候,整体的抗肿瘤效果是最好的。正常的荷瘤小鼠中位存活时间为21天,但肿瘤和自身都缺失SerpinB9的小鼠可以足足存活110天以上,可以说效果非常好了。

  

  “双缺失”小鼠抗肿瘤能力大大增强

  经过进一步的实验,研究者认为,敲除SerpinB9之后,肿瘤微环境中的免疫抑制性细胞,例如MDSCs、Tregs和肿瘤相关成纤维细胞的存活都受到了影响,由此增强了细胞毒性T细胞主导的抗肿瘤活性

  最后,研究者们还开发了一种小分子SerpinB9抑制剂3034,注射3034能够显著缩小小鼠体内的肿瘤,显著增加抗肿瘤免疫相关细胞的活性。3034的抗肿瘤效果在黑色素瘤、乳腺癌、肺癌和肾癌中都有所体现,而且组织学检查显示,3034对肝、肾、肺和心脏都没有毒性

  哼哼,看来果然还是魔高一尺道高一丈吧。

  编辑神叨叨

  [1]https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(20)31452-5#%20

  

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