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郑春福团队报道抗病毒天然免疫与HSV-1免疫逃逸的博弈

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  近日,福建医科大学郑春福教授团队(第一作者为朱惠芳,赣南医学院第一附属医院,儿童医学中心,新生儿科讲师)应邀在Microbiology and Molecular Biology Review期刊上发表题为“The Race between Host Antiviral Innate Immunity and HSV-1-mediated Immune Evasion Strategies”的综述。值得一提是,郑教授的综述被选为当期的封面文章。该期刊每年只刊登发表约20篇综述,主要涵盖微生物学、分子生物学、以及免疫学领域的最新和最重要的研究进展。

  该综述系统地介绍了I型单纯疱疹病毒(HSV-1)逃逸宿主抗病毒天然免疫的最新研究进展,其中包括郑春福教授团队近年来发表的19篇Journal of Virology文章以及2019年发表的1篇mBio研究论文。

  MMBR在 MICROBIOLOGY (微生物学) 同类期刊中的影响因子排名第 5 位。截止2020年,国内学者在该杂志仅发表3篇综述,该文是国内唯一病毒学方面的综述,另外2篇分别是食品微生物学和海洋生物学的综述。

  

  文章主要内容:

  HSV-1感染激活的天然免疫及其免疫逃逸机制

  HSV-1感染可以激活宿主细胞的抗病毒天然免疫,然而病毒同时也进化出多种策略来逃逸宿主的抗病毒免疫并建立终身潜伏感染。郑春福教授实验室的研究发现HSV-1编码的多种蛋白,如VP24、UL46、US3、VP16、UL36、UL41、VP22、UL42、ICP0、UL24、US11等可干扰宿主的抗病毒天然免疫信号通路,下调IFN-I和炎症因子的转录和表达,促进HSV-1的增殖。

  A.TLRs和RLRs信号通路

  

  研究发现,HSV-1 gB作为模式识别分子(PAMPs)可被宿主的模式识别受体(PRRs)TLR2识别,gB和TLR2、TLR1及TLR6结合,在MyD88和TRAF6存在时,能激活NF-kB,并分泌炎症因子。

  同时,他们已揭示HSV-1多个蛋白逃逸宿主RNA识别(RLR)信号通路抗病毒天然免疫的新机制,如HSV-1 ICP0蛋白通过结合p65亚基的Rel同源结构域,抑制TNF-α诱导的p65入核,还可结合p50亚基,并依赖其E3泛素连接酶活性经蛋白酶体途径降解p50,抑制NF-κB信号通路的激活,最终抑制IFN-I的产生;水痘-带状疱疹病毒ORF61蛋白(HSV-1 ICP0同源蛋白)可直接结合转录因子IRF3并依赖其E3泛素连接酶活性经蛋白酶体途径降解磷酸化或激活的IRF3,抑制IFN-I的产生[本文被病毒学权威期刊Journal of Virology评为当期的亮点文章];HSV-1 US11蛋白通过C末端的RNA结合结构域与RIG-I/MDA5竞争结合RNA,阻碍信号传递给下游的MAVS,从而抑制IFN-I的产生;HSV-1 VP16蛋白可抑制SeV诱导产生的IFN-I,其机制是VP16结合转录因子IRF3共激活因子CBP/P300,进而抑制IRF3-CBP/P300结合至IFN-β启动子;HSV-1 US3激酶结合转录因子IRF3,并依赖其激酶活性异常磷酸化IRF3 Ser175,抑制IRF3的二聚化、入核,从而抑制IFN-β的表达,与野生型(WT)HSV-1相比,US3激酶活性点突变病毒感染细胞或小鼠后可以诱导产生更多的IFN-β;US3也可通过其激酶活性超磷酸化p65 Ser75抑制其入核,从而阻断NF-κB信号通路的激活,进而抑制依赖于NF-κB转录活性的相关基因以及炎症因子(包括IFN-I)的表达;HSV-1 UL36USP可去泛素化干扰素信号通路中的关键接头蛋白TRAF3,阻止其招募下游的激酶TBK1,与WT HSV-1相比,USP336突变病毒感染细胞或小鼠后可诱导产生更多的IFN-β;HSV-1 UL42可以与p65和p50的Rel同源结构域结合,劫持p65和p50,并使其滞留细胞质内,阻碍NF-κB的激活,进而抑制依赖于NF-κB转录活性的相关基因以及炎症因子(包括IFN-I)的表达。

  B.识别病毒DNA的cGAS-STING信号通路

  

  参与识别HSV-1的受体除了TLRs和RLRs之外,还包括新发现的多种细胞内DNA识别受体,如DEAD-box helicase 41(DDX41)、DNA-dependent activator of IFN regulatory factors (IRFs) (DAI)、absent in melanoma 2 (AIM2)、gamma-IFN-inducible protein 16 (IFI16)和cyclic GMP-AMP (cGAMP) synthase (cGAS)。这些DNA识别受体均通过干扰素诱导基因STING (stimulator of interferon gene)向下游传递活化信号激活IRF3和NF-kB,最终诱导IFN-I的产生,启动细胞内的抗病毒天然免疫。在病毒感染早期,HSV-1衣壳在细胞质中被泛素化后经蛋白酶体降解,将基因组DNA释放至细胞质,并被DNA识别受体识别。在HSV-1复制晚期组装新病毒颗粒时,大量dsDNA释放到细胞质中,可被cGAS识别,催化产生cGAMP,激活STING及其下游接头蛋白和信号通路。

  研究发现,多个HSV-1蛋白参与逃逸cGAS-STING介导的抗病毒天然免疫,并揭示出HSV-1逃逸宿主抗病毒天然免疫的多种新机制,例如,HSV-1 VP24蛋白可显著抑制由cGAS和STING以及STING单独激活的IFN-β启动子活性,机制是VP24通过抑制TBK1与IRF3的相互作用,从而抑制IRF3的激活和IFN-I的产生。HSV-1 UL36USP能明显抑制cGAS和STING诱导产生的IFN-β,其分子机制是UL36USP通过去泛素化IkBa,抑制其降解,进而阻断NF-κB信号通路的激活;HSV-1 UL24蛋白通过与p65及p50相互作用,阻断二者的入核,同样能够抑制cGAS和STING对NF-κB的激活,减少IFN-I的产生;另外,首次发现HSV-1皮层蛋白UL41通过特异性降解cGAS的mRNA,下调cGAS的表达,干扰宿主对HSV-1 DNA的识别,从而抑制IFN-I的表达;VP22能够通过与cGAS结合,抑制其酶活性,减少cGAMP的生成,进而抑制STING激活,下调IFN-I的产生;研究还发现,β-catenin在cGAS/STING介导的IFN-I信号通路中发挥重要作用,而HSV-1丝苏氨酸蛋白激酶US3能够抑制β-catenin介导IFN-I的产生。US3通过其蛋白激酶活性异常磷酸化β-catenin,抑制β-catenin入核,削弱其对抗病毒天然免疫下游信号通路主要转录因子IRF3的促进作用,从而阻断IFN-I的产生。

  C.IFN-I介导的IFNAR-JAK-STAT信号通路和其下游的ISGs

  

  HSV-1除了抑制IFN-I的产生外,还可以直接干扰IFN-I下游IFNAR-JAK-STAT信号通路抑制ISGs的产生及直接抑制ISGs的抗病毒作用。研究发现,UL36USP通过特异性靶向结合I型干扰素受体亚单位IFNAR2,干扰JAK1 和IFNAR2的结合,从而拮抗IFN-I介导的抗病毒天然免疫信号通路;UL41通过其核酸内切酶活性降解抗病毒蛋白viperin、ZAP和IFIT3的mRNA,下调viperin、ZAP 和IFIT3的表达,从而逃逸ISGs的抗病毒作用。这些病毒蛋白可能在病毒感染的不同时期单独或协同发挥作用,逃逸宿主的抗病毒天然免疫。

  D.内质网应激IRE1/XBP1信号通路

  

  IRE1/XBP1是内质网应激中最保守的一条信号通路。激活后,IRE1二聚化并发生磷酸化,激活的IRE1能剪切掉XBP1中26nt的内含子,从而形成剪接体XBP1(s),XBP1(s)易位进入细胞核,诱导基因的表达,促进内质网应激反应。UL41具有核糖核酸内切酶活性,UL41通过降解XBP1 mRNA,下调XBP1的蛋白表达,进而下调内质网应激中的IRE1/XBP1信号通路。

  实验室网页:https://bms.fjmu.edu.cn/2017/1130/c2905a72170/page.htm

  招聘:本课题组常年向海内外公开招聘博士后若干名(年薪28-35万元,优秀博士后出站后直接转为副研究员或副教授),高级科研助理1-2名。主要从事人类I型单纯疱疹病毒(HSV-1)和宿主抗病毒天然免疫之间的相互作用的分子机制的研究。联系方式:zheng.alan@hotmail.com

  https://mmbr.asm.org/content/84/4/e00099-20.long

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